左甲状腺素钠生物等效性试验指导意见草案

包含非强制性建议ucm428208

左甲状腺素钠生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分:左甲状腺素钠

剂型/用药途径:片剂/口服

推荐的研究方案:1个

1．研究类型:空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、四向，完全重复交叉体内试验

给药剂量：0.3mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：
（1）在研究过程中，女性不应处于怀孕或哺乳状态，而且应该节制性生活或用适当的方式避孕。
（2）左旋甲状腺素有长的消除半衰期,因此应该有足够的清除期以保证交叉实验的治疗效果。左旋甲状腺素的测量可以缩短至给药后的48h。
（3）R和T给药的药物剂量应该为0.6mg以保证足够的测量分析物。
（4）考虑到许多药物与左旋甲状腺素钠之间具有相互作用,应该谨慎给予其他的药物。
（5）测量给药后左旋甲状腺素时，在每个时期都应该以空白校正。空白值的获得应该取在给药前取三次平均得到。（例如：在给药前的0.5h、0.25h、0h）
（6）申请人可以考虑使用左旋甲状腺素钠参比制剂平均生物等效性方法。

待测的分析物（在适当的生物体液中）：血清中的左旋甲状腺素

生物等效性的基础（90% CI可信区间）：空白校正的左旋甲状腺素

体内试验的豁免请求：

给药剂量为0.025 mg, 0.05 mg, 0.075 mg, 0.088 mg, 0.1 mg, 0.112 mg, 0.125 mg, 0.137 mg, 0.15 mg, 0.175 mg和0.2 mg 试验符合以下条件的可以豁免：（i）剂量为0.3mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有剂量组的体外溶出试验数据理想（iii）所有剂量组的处方比例相似。

注册管理建议：

市场上有五种参比的左旋甲状腺素钠片产品。每个参比制剂必须要进行最大剂量的空腹生物等效性实验（如果有条件，可以增加餐后的生物等效性实验），以使得申请者获得AB的评级。没有必要为每一个RLD产品都分别提交一份新药申请综述资料（ANDA）。如果申请者需要为申请药品获得AB的品级级，可以在原始申请的基础上进行补充，以获得AB分级。

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/）。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试药品和参比药品）。将在应用研究综述中确定技术参数。

注明：

FDA已经基于以下证据得到结论：左旋甲状腺素钠属于治疗指数窄的药物（NTI）
（1）血浆中左旋甲状腺素钠的治疗剂量和中毒剂量相差很小。
（2）一些左旋甲状腺素钠的毒副作用是严重的和不可逆的。左旋甲状腺素钠血药浓度处于治疗剂量之下时，会导致不彻底的治疗和不良临床结果。
（3）左旋甲状腺素钠的使用剂量需要进行个体的调整，使得最大化的治疗效果和最小的毒副作用达到良好的平衡。
（4）基于血浆中的促甲状腺激素和游离的T4的治疗药物检测是通常用于调整个体剂量的方法。
（5）左旋甲状腺素在受试者体内具有中间体。

这个实验设计应该是一个完全重复的交叉途径，为了获得针对参比药品的变异性进行生物等效性限值校准；比较受试药品与参比药品在受试者体内的变异性。

关于在治疗指数窄的药物上使用参比药品平均生物等效性法的细节请参考华法林钠的指导意见草稿。

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