有效成分：孕酮

剂型/用药途径：胶囊/口服

推荐的研究方案：2个

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：部分或完全重复交叉体内试验

规格：200 mg

受试者：健康男性和绝经后女性，一般人群。试验中应尽可能包括更多的绝经后女性。

附注：请测定给药前1、0.5和0小时时间点的基线孕酮水平。应利用给药前平均孕酮水平对给药后水平进行基线校正。应确定每个给药周期的基线浓度，并应根据每个周期进行相应的基线校正。如果基线校正后的血浆浓度值结果为负，应在计算基线校正的AUC之前将该值设置为0。请使用未校正数据和已校正数据进行数据分析。申请人可考虑对孕酮使用参比制剂校正的平均生物等效性方法。如果使用这种方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异≥ 30%）。有关此方法的详细信息，请参阅以下出版书籍中的章节：Davit B, Conner D. Reference-scaled average bioequivalence approach.In: Kanfer I, Shargel L, eds.Generic Drug Product Development ? International Regulatory Requirements for Bioequivalence.New York, NY: Informa Healthcare, 2010: 271-272。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：部分或完全重复交叉体内试验

规格：200 mg

受试者：健康男性和绝经后女性，一般人群。

附注：请参阅上述附注。

体内试验的豁免要求：规格为100 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为200 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的处方比例相似(iii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/）。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评申请时确定。

sWR的计算公式如下：

其中：

i= 试验中序列m使用的次数

[m=3用于部分重复试验设计：TRR、RTR和RRT；

m=2用于完全重复试验设计：TRTR和RTRT]

j = 每个序列中的受试者数量 T = 受试制剂

R = 参比制剂

Dij=Rij1 ? Rij2 （其中1和2表示参比给药重复次数）

（即，试验中的受试者总数，ni表示序列i中的受试者数量）

混合校正：AUC（AUC0-t和AUC0-∞，如果适用）与Cmax的sWR值可能不同。仅对sWR≥ 0.294的特定PK参数使用参比制剂校正步骤。对于sWR< 0.294的PK参数，必须使用两个单侧检验步骤。

YT和YR是通过生物等效性试验分别获得的受试制剂和参比制剂的内部变换PK终点（AUC和/或Cmax）平均值

（AUC和/或Cmax）

（校正的平均生物等效性限值）

·和σ _{W 0}= 0.25（法规限值）

计算可信区间上限的方法基础是Howe’s近似法I，此方法在以下论文中有介绍：

W.G. Howe (1974), Approximate Confidence Limits on the Mean of X+Y Where X and Y are Two Tabled Independent Random Variables, Journal of the American Statistical Association, 69 (347): 789-794。

第3步对于与参比制剂具有生物等效性的受试制剂，测试的每个PK参数都必须满足以下两个条件：

a.的95%可信区间上限必须≤ 0和b.受试制剂/参比制剂几何平均值比率的点估计值必须处于[0.80，1.25]的范围内

如果使用SAS®进行统计分析*

?应将PROC MIXED用于完全重复（4向）生物等效性试验

?应将PROC GLM用于部分重复（3向）生物等效性试验

*如果使用其他软件能达到相同的目的，则无需使用SAS^®

SAS代码示例：部分参比重复3向试验设计

对于部分参比重复3向交叉试验设计中具有以下序列归属的生物等效性试验：

以下代码是确定LAUCT的参比制剂校正平均生物等效性的示例。

包含受试制剂观察值的数据集：

datatest; set pk;

iftrt='T'; latt=lauct;

run;

包含参比制剂1观察值的数据集：

dataref1; set ref;

if (seq=1 and per=2) or (seq=2 and per=1) or (seq=3 and per=1); lat1r=lauct;

run;

包含参比制剂2观察值的数据集：

dataref2; set ref;

if (seq=1 and per=3) or (seq=2 and per=3) or (seq=3 and per=2); lat2r=lauct;

run;

确定以下量：

Dij=Rij1 ?Rij2

Iij表示受试者（这里是序列i中的受试者j）的T观察值与受试者的两个R观察值平均值之间的差值，而Dij表示受试者的两个R观察值之间的差值。

确定Iij和Dij

datascavbe;

merge test ref1 ref2; by seqsubj;

ilat=latt-(0.5*(lat1r+lat2r)); dlat=lat1r-lat2r;

run;

中间分析 - ilat

procglmdata=scavbe; class seq;

modelilat=seq/clparm alpha=0.1;

estimate 'average' intercept 1 seq0.3333333333 0.33333333330.3333333333; ods output overallanova=iglm1;

ods output Estimates=iglm2; ods output NObs=iglm3; title1 'scaled average BE';

run;

通过数据集IGLM2计算以下数据：IGLM2：pointest=exp(estimate);

x=estimate**2?stderr**2;