包含非强制性建议

ω-3羧酸生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可采用本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果你想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：ω-3羧酸

剂型/用药途径：胶囊/口服

推荐的研究方案：1个体外试验或2个体内试验

体外试验方案

假设试验满足以下条件：(1)遵从附录1中关于活性药物成分(API)和附录2中关于抗氧化剂的建议(2)受试制剂与参考目录药物(RLD)的胶囊填充物被视为非常相似，则可仅基于体外方法（下述胶囊破坏定量试验(QCRT)）建立生物等效性(BE)，确保API可从胶囊中等量释放出来。厂商应当使用经优化的QCRT方法将三个批次的受试ω-3羧酸胶囊（其中一个批次采用大规模生产工艺制成）与一个批次的RLD进行比较。

胶囊破坏定量试验

QCRT方法应测定二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的游离脂肪酸在水溶性试验介质中的释放情况。为了得到准确的释放曲线，应在早期（例如，5、10、15、20和25分钟时）尽可能多地取样，直到至少80%的药物从胶囊中释放出来。该方法应具有充分的区分能力，从而以可接受的变异性检测出剂型之间的潜在差异。

根据FDA获得的信息以及USP药典论坛中的建议¹，目前已表明，与传统的USP仪器1（转篮法）和仪器2（桨法）相比，USP仪器4（流通池法）是处理溶解性较差的药物的最佳仪器。此外，表面活性剂的使用在ω-3羧酸胶囊药品的体外药物释放方法开发过程中也非常关键。

厂商应使用USP仪器4（流通池法）针对药品开发体外药物释放方法。如果需要，还可以使用USP仪器2（桨法）开发另一种方法，然后将其与使用USP仪器4开发的方法进行比较。

1 Marques, MRC, Cole E et al., Stimuli to the Revision Process: Liquid-filled Gelatin Capsules.USP Pharm Forum.

2009; 35(4, July-Aug) 1029-41.

应将通过USP仪器4和仪器2（如果执行）获得的数据包含在简略新药申请(ANDA)的提交材料中，从而确定最合适的方法。

厂商应提供所有QCRT方法开发数据，证明所研究的QCRT方法已针对以下（但不限于）参数进行了系统优化：

1.QCRT介质和体积

2.表面活性剂和浓度

3.用于样品收集和制备的过滤器类型和规格（如果适用）

4.酶和浓度（如果适用）

5.转速（USP仪器2（桨法））

6.流速（USP仪器4（流通池法））

USP仪器4的其他参数：

1.系统模式（关闭与打开）

2.池类型（尺寸单位：mm）

3.玻璃珠（尺寸单位：mm）

4.玻璃珠载量（重量单位：g）

5.上样量（体积单位：mL）

6.分流比(%)

7.样品管规格（体积单位：mL）

优化各参数时，还应在所选最终值附近测试至少5个值（0除外）。优化数据应能够证明所选值为适合的最佳值。例如，要选择0.5%十二烷基硫酸钠(SLS)作为最终的药物释放介质，还应提交使用0%、0.25%、0.35%、0.65%和0.75% SLS作为介质时得到的试验数据进行比较。此外，还可提交其他科学依据和证据来支持最终参数值的选择。优化试验中的每次测定应使用6个制剂单位的样品。采用最佳方法进行最终试验时，应使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂。

注：将USP仪器4用于装填液体的软胶胶囊(SGC)剂型时，至关重要的一点是，试验应针对所用的SGC²采用改良型流通池。对于USP仪器2，当用于此剂型时，取样探针在试验期间应一直浸入QCRT介质中以获得可重现的结果。可以考虑将沉降篮与USP仪器2配合使用以防止胶囊漂浮于液面。

体内试验方案

假设已通过遵从附录1中指定的标准建立API等效性，则可通过进行以药动学为终点的体内试验建立生物等效性。建议进行2个体内生物等效性试验。

1.研究类型：空腹生物等效性试验

2 USP Revision Bulletin Official August 1, 2011 <2040> Disintegration and Dissolution of Dietary Supplements.<2040><2040><2040>

试验设计：单次给药、部分或完全重复交叉设计体内试验

规格：1g含有至少850 mg多不饱和脂肪酸（剂量：4粒x 1 g胶囊）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：

a)女性在研究期间应节孕或采取避孕措施。

b)如果要对ω-3羧酸胶囊使用参比制剂校正的平均生物等效性方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异

≥30%）。有关如何利用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行统计学分析的详细信息，请参阅孕酮口服胶囊生物等效性试验指导意见草案，网址为：http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guidances/UCM209294.pdf。

c)建议申请人在给药前至少48小时至给药后至少36小时内对受试者饮食进行控制。饮食控制阶段应限制膳食中的EPA和DHA含量。

d)申请人应根据给药前24-0小时（含）内采集的三个或三个以上(>3)样品的平均值计算基线测定结果。

待测分析物（在适当的生物体液中）：

1)血浆中的EPA游离脂肪酸

2)经基线校正的血浆中EPA游离脂肪酸

3)血浆中的EPA总脂质

4)经基线校正的血浆中EPA总脂质

5)血浆中的DHA游离脂肪酸

6)经基线校正的血浆中DHA游离脂肪酸

7)血浆中的DHA总脂质

8)经基线校正的血浆中DHA总脂质

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：经基线校正的EPA总脂质和DHA总脂质

请提交经基线校正的EPA和DHA游离脂肪酸数据以及使用参比制剂校正的平均生物等效性方法得到的统计分析数据作为支持证据。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、部分或完全重复交叉设计体内试验

规格：1g含有至少850 mg多不饱和脂肪酸（剂量：4粒x 1 g胶囊）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：

a)请参阅上述附注。

待测分析物（在适当的生物体液中）：

1)血浆中的EPA游离脂肪酸

2)经基线校正的血浆中EPA游离脂肪酸

3)血浆中的EPA总脂质

4)经基线校正的血浆中EPA总脂质

5)血浆中的DHA游离脂肪酸

6)经基线校正的血浆中DHA游离脂肪酸

7)血浆中的DHA总脂质

8)经基线校正的血浆中DHA总脂质

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：经基线校正的EPA总脂质和DHA总脂质

请提交经基线校正的EPA和DHA游离脂肪酸数据以及使用参比制剂校正的平均生物等效性方法得到的统计分析数据作为支持证据。

附录I

API等效性

ω-3羧酸是一种天然来源的药物，由多种鱼类的鱼体油为原料制成。API含有游离脂肪酸混合物，包括多不饱和脂肪酸(PUFA)，主要为ω-3羧酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。为了采用RLD来证明API等效性，受试制剂应满足以下标准：

1.羧酸总含量：

a.多不饱和脂肪酸(PUFA)当量：

RLD说明书声明每粒胶囊含1 g鱼油，这相当于至少850 mg PUFA中含有的衍生游离脂肪酸量。厂商应证明受试的ω-3羧酸胶囊中每克鱼油至少含有850 mg PUFA。

b.单不饱和脂肪酸(MUFA)当量：

天然来源的鱼油药品中含有的MUFA可作为API的次要成分。厂商应表征至少三个批次RLD中的MUFA含量，并证明受试的ω-3羧酸胶囊和RLD之间的MUFA含量是相等的。

c.饱和脂肪酸(SFA)当量：

天然来源的鱼油药品中含有的SFA可作为API的次要成分。厂商应表征至少三个批次RLD中的SFA含量，并证明受试的ω-3羧酸胶囊和RLD之间的SFA含量是相等的。

2.RLD脂肪酸谱：