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Science子刊:揭示脑卒中治疗新靶点

时间:2020/07/09来源:医药魔方阅读:104

据世界卫生组织统计,全世界每年约有1500万人患脑卒中,其中500多万人因该疾病死亡,另有500万人永久性严重残疾。目前缺血性脑卒中的治疗方法仅限于快速溶栓或血管内血栓清除,以恢复脑灌注并防止进一步的脑梗塞。这种临床操作可以挽救生命,但脑梗死后血流的恢复可能会造成再灌注损伤,患者暴露于氧化应激下会导致二次伤害。

目前还没有FDA批准的神经保护药物能够减轻与这种疾病相关的不可逆神经元细胞丢失。因此,开发新的神经保护方法以作为大脑再灌注主要治疗手段的补充迫在眉睫。

7月1日,美国匹兹堡大学大脑研究所的研究人员发现了一种新药,可以在脑卒中期间和之后保护大脑。这项发表在Science Advances杂志上的研究表明,受损神经元仍可存活,关键是阻止其「踏上」导致细胞死亡的生化通路。

图片来源:Science Advances

论文的第一作者Anthony Schulien说:「临床上还没有任何药物能够阻止脑卒中后细胞死亡。这些实验为新药靶点提供了令人兴奋的早期证据,我们希望有朝一日能将其转化为临床药物,造福患者。」

脑卒中的发生是因为血块堵塞了脑血管,阻碍了血液和氧气到达神经元从而导致神经元死亡。而对于脑卒中半暗带附近的神经元来说,即使它们的血液和氧气供应只是轻微或短暂减少,也会变得功能失调,并在数小时或数天后死亡。

「我们也在寻找防止这些邻近神经元死亡的方法,」论文通讯作者Elias Aizenman教授说,「如果能做到这一点,患者康复将得到改善,我们也许能够更好地帮助那些不能及时赶到医院进行早期干预的中风患者。」

在先前发表的研究中,Aizenman的研究小组证明,细胞膜上的Kv2.1钾通道和蛋白质syntaxin之间的相互作用会促使钾离子从神经元中泄漏出来,从而引发细胞死亡。他们发现使用一种叫做TAT-C1aB的实验性化合物可以通过干扰syntaxin和Kv2.1的相互作用来防止细胞死亡。

在这项新研究中,研究人员在神经元细胞膜上发现了两种类型的Kv2.1通道。一种通道通常参与调节细胞兴奋性,而另一种通道允许额外新的Kv2.1通道进入细胞膜,促进钾的释放,最终导致神经元细胞死亡。

了解这些知识后,研究人员创造了一种新的可注射血脑屏障渗透性神经保护治疗肽TAT-DP-2,它能破坏这些新进入细胞膜的通道,使钾离子保留在细胞内,阻断细胞死亡的生化通路。

TAT-DP-2破坏神经元表面的钾通道簇(图片来源:Science Advances)

接下来,研究人员首先在体外测试了TAT-DP-2对皮层神经元的保护作用。TBOA处理皮层神经元被用来模拟脑卒中后缺血半暗带中存在的兴奋性毒性环境。TBOA是一种谷氨酸转运体抑制剂,通过长期的N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体刺激产生缓慢的兴奋性毒性损伤。这会诱导显著的Kv2.1介导的钾电流激增,最终导致迟发性凋亡细胞死亡。实验结果显示,TAT-DP-2显著减轻了TBOA诱导的毒性。

在这些发现的基础上,研究人员继续评估了TATDP-2在缺血再灌注损伤的体内模型中的潜在神经保护作用。实验表明,注射TAT-DP-2的脑卒中模型小鼠脑损伤面积更小,其长期神经功能也优于未经治疗的小鼠。

TAT-DP-2通过阻断脑卒中后神经元钾流失保护脑组织。(图片来源:Science Advances)

值得注意的是,促凋亡的Kv2.1通道与调节正常脑组织中神经元兴奋性和放电率的生理活性Kv2.1通道不同,前者是以延迟的方式新插入神经元细胞膜以响应损伤。而只有诱导损伤的促凋亡Kv2.1通道插入被选择性地阻断,生理活性Kv2.1通道则不受影响。因此,这种策略理论上消除了在神经保护的情况下,广谱钾通道阻断对正常神经元兴奋性的不利影响。

总结来说,该研究揭示了新的血脑屏障渗透性神经保护治疗肽TAT-DP-2能在体内外实验中提供强有力的神经保护,证明Kv2.1钾通道是再灌注期和再灌注后神经保护的一个有吸引力的治疗靶点。

相关论文:

Anthony J. Schulien et al. Targeted disruption of Kv2.1-VAPA association provides neuroprotection against ischemic stroke in mice by declustering Kv2.1 channels.Science Advances(2020).

参考资料:

New Drug Reduces Stroke Damage in Mice(来源:匹兹堡大学官网)

文章摘自医药魔方


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