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Cell突破成果:PD-1抗体联合TREM2抑制剂,小鼠肿瘤完全消退!

时间:2020/08/17来源:医药魔方阅读:558

为了逃避免疫系统的监视,癌细胞会减弱自身的免疫原性特征,并在其内部和周围诱导出抑制性免疫微环境来抑制T细胞的应答。虽然免疫检查点抑制剂可唤醒沉默的T细胞来攻击肿瘤,但如果肿瘤微环境的免疫抑制作用仍然存在,那么只使用检查点抑制剂可能并不足以消除肿瘤。

8月11日,在Cell发表的一项新研究中,华盛顿大学医学院的研究人员通过阻断TREM2蛋白增强了PD-1抗体的作用,从而完全消除了小鼠的肿瘤。这项研究发现指向了一种新的联合疗法,可能使更多癌症患者更好地受益于免疫疗法。

图片来源:Cell

论文通讯作者Marco Colonna教授是免疫系统领域的专家,他长期专注于研究TREM2蛋白(一种髓样受体)在阿尔茨海默症中的作用,并发现了TREM2与大脑中免疫细胞的表现不佳有关。而且有研究表明肿瘤中的巨噬细胞也能产生TREM2并促进抑制T细胞活性的环境。

Colonna教授团队观察到TREM2的高水平表达发生在肿瘤内部而不是肿瘤外部,这意味着靶向TREM2进行治疗对周围组织的影响很小,表明TREM2是一个理想的靶点。随后他们便着手确定抑制TREM2的表达是否可以降低免疫抑制并增强T细胞的杀伤能力。

研究人员将癌细胞注入小鼠体内诱导肉瘤形成,然后将小鼠分为4组并分别接受了TREM2抗体、PD-1抗体、TREM2抗体+ PD-1抗体以及安慰剂。

结果显示,仅接受安慰剂的小鼠体内肉瘤稳定生长;仅接受TREM2抗体或PD-1抗体的小鼠肿瘤生长较慢,状态稳定,仅少数小鼠肿瘤消失;但是所有同时接受TREM2抗体和PD-1抗体的小鼠肿瘤都完全消失了。在结直肠癌细胞系中的重复实验同样显示出了惊人的肿瘤清除效果。

TREM2抗体增强PD-1抗体诱导的肿瘤消退(图片来源:Cell)

在分析仅接受TREM2抗体治疗的小鼠肿瘤后,研究人员发现抑制性巨噬细胞大量缺失,而T细胞丰富且应答活跃,这表明阻断TREM2是增强抗肿瘤T细胞活性的有效手段。

进一步的实验表明,表达TREM2的巨噬细胞存在于多种癌症中。研究人员在评估TREM2表达与临床结果之间的关系后发现,结直肠癌和乳腺癌中较高水平的TREM2与较短的生存期相关。

TREM2与疾病预后不良相关(图片来源:Cell)

事实上,TREM2在200多种人类癌症和不同亚型的病例中表达,但这项研究仅对结直肠癌、肉瘤和乳腺癌模型进行了测试。研究人员现在正在将TREM2的研究扩展到其它类型的癌症中,探究在这些癌症中抑制TREM2的表达是否是一种有前途的治疗策略。

Colonna教授表示,如果进一步的动物模型研究顺利,他们将推进TREM2抗体的临床开发。

参考资料:

1#Martina Molgora et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell (2020)

2#Immunotherapy-resistant cancers eliminated in mouse study(来源:Medical Xpress)

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