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抗癌新靶点—— SLC33A1

时间:2020/08/17来源:医药魔方阅读:158

肿瘤抑制因子基因(tumor-suppressor genes, TSGs)的功能缺失或显性阴性突变能够有效改变细胞功能,促进肿瘤发生和癌症进展。由于绝大多数人类癌症中均发生了这种突变,因此,科学家们一直在寻找能够有效靶向突变TSGs的方法,但这类抗癌疗法的开发面临着巨大挑战。

尽管通过靶向阻断异常激活的致癌基因来开发抗癌药物已经有很多成功的案例,但到目前为止,研究人员仍不是非常清楚如何靶向由于突变而缺失或功能异常的抑癌基因。现在,业界正在尝试的一种方法是间接干预法,即通过调控TSG基因发生突变后癌细胞严重依赖的另一种基因的功能,来实现「合成致死」的效果。不过,鉴定那些可与常见的TSGs突变实现「合成致死」的基因也不是件容易的事。

来源:Nature Cancer

        近日,来自MIT的一个科学家团队在Nature Cancer 杂志上发表了一项相关研究进展。他们发现,在编码肿瘤抑制因子KEAP1(Kelch-like ECH-associated protein 1)的基因Keap1发生突变的肺癌中,名为Slc33a1的基因变得至关重要,代表了一个非常有前途的抗癌靶点。

        Keap1突变发生在20%-30%的人类非小细胞肺癌(NSCLC)中,与较差的生存有关,因此,研究者们一直在探索选择性靶向KEAP1突变肿瘤的抗癌策略。

        功能方面,KEAP1是转录因子NFE2L2(nuclear factor, erythroid 2–like 2,后面称为NRF2)的负调控因子。当响应细胞内升高的活性氧水平时(与氧化应激有关),KEAP1的功能被关闭,NRF2蛋白会在细胞核中积累。在细胞核中,NRF2可调控具有抗氧化功能的基因网络。而KEAP1突变会导致NRF2抗氧化程序超激活。

        在这项新研究中,Rodrigo Romero等科学家报道了他们使用功能基因组学方法来搜索KEAP1突变肺腺癌(LUAD) (NSCLC的一个亚型)中环境特异性(context-specific)必要基因的研究成果。

        他们发现KEAP1突变肺癌选择性地依赖于Slc33a1基因,该基因编码一种运输乙酰辅酶A的溶质载体。

        事实上,通过使用基因工程小鼠模型,这组研究者先前已经确定,Keap1功能缺失突变与编码肿瘤抑制因子p53的基因的缺失和编码GTPase Kras的基因的激活协同作用,驱动了肺癌的发生。研究还揭示,Keap1缺失导致细胞代谢改变,使Keap1突变的肿瘤依赖于谷氨酰胺代谢,这一发现提示,间接靶向因KEAP1功能缺失诱导形成的癌细胞状态或许是一种可行的策略。


Slc33a1是Keap1突变环境下的特异性必需基因(来源:Nature Cancer)



        为了找到间接靶向KEAP1突变肿瘤的机会,Romero及其同事利用CRISPR技术进行筛选,发现Slc33a1是Keap1突变环境下的特异性必需基因。通过敲除Keap1突变细胞中的Slc33a1,研究人员证实,该基因是Keap1合成致病或致死(synthetic sickness or lethality,SSL)的基因伙伴。

        研究还发现,Keap1–Slc33a1 SSL表型依赖于Nrf2的活性,因为敲除Nrf2可挽救在Keap1突变细胞中敲除Slc33a1所诱导的生长限制。

        在小鼠Keap1突变癌细胞系异种移植模型以及人类KEAP1突变样本中,Slc33a1缺失也导致了肿瘤生长下降。这些结果均支持靶向Slc33a1可能是一种有效的抗癌疗法。

        在移植模型中,Slc33a1缺失也导致了肿瘤生长下降(来源:Nature Cancer)

        那么,为什么肺癌细胞会对Keap1和Slc33a1的联合缺失敏感呢? 

        Slc33a1是一种膜蛋白,可将胞质乙酰辅酶A转运到内质网的腔内,被认为参与了维持内质网蛋白质稳态的质量控制机制。而这项新研究揭示,在Keap1突变的肺腺癌细胞中敲除或敲低Slc33a1诱导了与内质网应激反应通路(未折叠蛋白反应)激活一致的基因表达变化。此外,代谢组学研究显示,在Keap1突变细胞中,Slc33a1缺失后,数十种代谢物(如三羧基酸循环中间代谢物、谷胱甘肽和氧化谷胱甘肽)的丰度均出现异常。


Slc33a1缺失导致代谢重新调整(来源:Nature Cancer)

        该研究小组先前已发现,Keap1突变会导致谷胱甘肽(glutathione,GSH)产量增加,但这项新研究揭示,lc33a1的缺失加剧了这一效应。研究还证实,抑制GSH产生可以「挽救」Keap1和Slc33a1突变细胞的适应性缺陷,进一步支持了Keap1–Nrf2–GSH和Slc33a1之间的联系。然而,由于GSH和氧化谷胱甘肽(GSSG)在细胞中有多种作用,因此GSH与Slc33a1的确切联系机制仍有待进一步研究。


        靶向KEAP1突变肺癌 | a. 用基于CRISPR的筛选策略来鉴定Keap1突变肺癌的「弱点」;b. Keap1和Slc33a1共同缺失会导致一种合成致死适应性缺陷(来源:Nature Cancer)

        总结来说,目前的数据支持这样一个观点:Keap1和Slc33aa1共同缺失可导致细胞代谢失调、未折叠蛋白反应的激活和合成致病或致死(SSL)。这一结果为进一步探索靶向SLC33A1的抗癌潜力提供了重要的证据。

        研究人员认为,SLC33A1抑制剂代表了治疗KEAP1突变型癌症的一种潜在的干预策略。当然,和其它药物一样,SLC33A1抑制剂未来需要在临床前和临床试验中严格评估其安全性和有效性。

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参考资料:

1#Rodrigo Romero  et al. Keap1 mutation renders lung adenocarcinomas dependent on Slc33a1. Nature Cancer(2020).

2#Keap1ing an eye on Slc33A1(来源:Nature Cancer)

       

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