关于公开征求《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

　　我国生物类似药研发呈快速增长，为更好地满足患者临床可及性,并为该类药物科学研发和评价提供技术性指导建议，我中心起*了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会各界公开征求意见。

　　社会各界如有意见，请于2020年9月15日17：00前通过电子邮箱反馈

　　联系人：谢松梅葛玉梅

　　邮箱：xie** cde.org.cn；geym cde.org.cn

　　国家药品***理局药品审评中心

　　2020年8月14日

　　生物类似药物相似性评价和适应症外推技术指导原则(征求意见稿)

　　目录

　　一、背景

　　二、定义及适用范围

　　三、相似性评价

　　（一）一般考虑

　　（二）药学相似性

　　（三）非临床相似性

　　（四）临床相似性

　　（五）整体相似性

　　四、适应症外推

　　（一）一般考虑

　　（二）适应症外推的条件

　　（三）综合评价

　　五、案例

　　生物类似药物相似性评价和适应症外推技术指导原则

　　一、背景

　　近年来，国内外医药企业纷纷开展生物类似药研发，已有药品按生物类似药获准上市，可更好地满足患者临床用药的可及性。然而，生物制品具有分子量大、结构复杂、生物活性对其结构完整性依赖性强、生产工艺复杂等特点，因此，随着国内外生物类似药研发和评价的不断深入，生物类似药的相似性评价及适应症外推的科学标准成为业界备受关注的重点领域。为进一步规范和指导生物类似药开发和评价，本指导原则在《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》的基础上，进一步提出生物类似药相似性评价和适应症外推的指导性建议，旨在为工业界、研发者及**机构提供技术参考。

　　二、定义及适用范围

　　本指导原则所述“相似性”是指：生物类似药与参照药之间高度相似，在纯度、安全性及有效性不存在有临床意义的差别。“适应症外推”是指：在参照药获批适应症范围内，生物类似药由直接临床比对试验获批的适应症，通过相关的数据和信息来科学的证明并获得其他未经直接研究的适应症。适应症外推需根据品种特点和相似性研究数据的充分性进行个案化考虑。本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。

　　三、相似性评价

　　（一）一般考虑

　　生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床比对研究结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。生物类似药逐步递进研究的不同阶段均应开展相似性评价，以助于指导后续针对性开展比对研究，进而对相似性进行整体评价。前期研究结果显示，候选药与参照药之间存在差异，但该差异对安全有效性的影响尚不确定的，在经后续针对性对比研究后，未发现其具有临床意义的影响，则可认为候选药与参照药之间具有相似性。

　　（二）药学相似性

　　1.参照药和候选药的选择

　　药学比对研究各个阶段所使用的参照药，应尽可能选择中国来源的产品。对采用非中国来源的产品开展药学比对研究的，应提供与中国来源产品之间可比性的证据。考虑到生物制品结构的异质性和批间的变异性，比对研究应纳入相当时间跨度的参照药建立相似性评价可接受范围，批次数量的要求取决于质量属性和分析方法的变异程度，应能对候选药和参照药的质量相似性进行有意义的比较。药学比对研究所使用的候选药，应尽可能选择商业化生产代表性工艺条件制备的批次。通常临床研究批次和商业化工艺验证批次应纳入进行比对研究。对于比对研究选择不同开发阶段候选药的，应充分评估产品开发期间药学变更（如有）对产品质量的影响。候选药应尽可能来源于不同的原液批次，以充分体现产品的批间变异性。

　　2.关键质量属性的认知和评估

　　对参照药关键质量属性的认知和评估，是药学比对研究的重要基础。早期开发时可结合国内外公开的专利、文献、非临床和临床试验数据等，建立参照药的目标产品质量概况。随着对参照药质量研究的深入和认知的提升，进一步识别和评估产品关键质量属性，采用合适的风险评估工具评判质量属性的权重，并设定相似性评价标准。候选药的开发应以尽可能减少候选药和参照药的质量差异为目标，鼓励采用增强的工艺开发方法理解候选药关键物料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的相关性，设定工艺设计空间，有针对性地开发工艺和产品控制策略，建立起综合物料、工艺、设施设备、过程控制、放行和稳定性检测等要素的有效的质量风险控制体系。

　　3.药学研究和评价要素

　　关于药学研究和评价的一般考虑、工艺研究、分析方法、特性分析、质量指标、稳定性研究，以及涉及宿主细胞、制剂处方、规格和内包装材料的其他研究，在《生物类似药研发与评价技术指导原则》（试行）中已进行阐述。生物类似药的药学研究思路不同于创新药循序渐进的特点，药学开发和优化以围绕参照药的目标产品质量特征开展。药学比对研究所使用的候选药应为商业化生产代表性工艺批次，原则上关键临床试验样品应尽可能采用商业化工艺制备生产。对比对研究用候选药工艺、规模、场地等发生改变的，应根据变更程度和风险谨慎评估对产品质量的影响。对评估认为产品质量存在差异的，必要时还需重新开展比对研究。候选药的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等，需进行充分研究。由于宿主细胞和表达系统的改变可能会影响蛋白翻译后修饰（如糖基化），或引入新的工艺相关杂质和内源性物质等，需对候选药的安全性、有效性和免疫原性等的潜在影响进行论证，如有显著影响，按生物类似药研发时应慎重评估。候选药质量标准反映了生产商对其自身产品的生产经验和控制策略，对于产品质量的控制水平应尽可能与参照药一致。质量指标的设定和验收标准应结合分析方法的变异性、产品质量放行数据、稳定性数据、质量相似性比对结果，以及非临床和临床研究批次的质量检测结果等综合考虑。候选药质量标准对于其批间变异控制不应显著宽于在相似性评价中采用参照药所建立的验收标准。应参考生物制品稳定性研究相关技术指导原则开展候选药稳定性研究，以支持产品生产、运输、贮存条件以及有效期。选择敏感的条件（如加速、影响因素、强制降解等）和适当的考察指标开展候选药和参照药的稳定性比对研究，其中加速稳定性比对研究对评价降解途径和降解速率方面的异同具有重要的提示意义。

　　4.质量相似性评价方法和标准

　　4.1质量属性风险评估

　　应基于对参照药质量属性的认知程度及其与临床风险获益的相关性，采用合适的风险评估工具对质量属性进行分级，对于质量属性权重的评分应有合理的研究数据和公开文献支持。如质量属性与临床表现之间的相关性存在不确定性时，其质量风险应评估为更高的等级。稳定性特征通常不必进行风险分级，但应体现在质量相似性评价中。

　　4.2质量相似性评价方法和标准

　　生物类似药药学比对研究以证明候选药和参照药质量高度相似为目的，其微小差异应不具有临床意义。鼓励采用先进的、敏感的、正交的技术和方法对候选药和参照药开展全面的质量比对研究，并尽可能使用不同原理的分析手段检测潜在的质量差异。应充分评估质量相似性评价所采用的分析方法的优势和局限性，结合分析方法确认和验证结果，确保所采用的分析方法适用于检测目的和相似性评价的要求。用于放行检测的分析方法应进行全面的方法学验证，用于特性鉴定的分析方法则应确保其可适用于分析目的，分析结果具有可*性和重现性。对于高风险和中风险质量属性，可采用质量范围方法进行定量评估。对低风险和无法采用定量方法评价的质量属性，可采用头对头定性比对或图谱比对的方法进行评估。对于无法采用定量方法评价的质量属性（如一级结构），也并非意味着该质量属性在相似性评价中权重低，还应结合质量相似性评价的目的进行研判。对于某些已知质量属性（如聚集体、杂质等）的丰度与临床风险呈正相关时，可不必采用质量范围方法，对其限度的确定应结合参照药和候选药的检测结果，以及临床使用风险等进行合理论证。用于定量评估的质量范围通常定义为（μR-XσR,μR+XσR），其中μR为检测样本的平均值，σR为标准偏差，系数X的设定应根据质量属性的风险等级和方法的变异性等进行科学论证，针对高风险质量属性应合理收紧系数。根据质量属性权重和相似性评价目标，也可采用其他统计方法进行数据分析，如等效性检验。通常情况下，候选药足够批次（如90%以上）的检测结果落在参照药质量范围内，则认为该质量属性与参照药高度相似。此外，还应关注参照药与候选药检测结果的平均值及标准偏差的异同，也可根据研究需要对质量范围以恰当的方式进行直观对比，如实际检测数据分布存在差异的，应提供科学合理的证据支持相似性评价的结论。质量相似性评价中用于定性和定量评估的批次数量应结合质量属性和分析方法的变异程度进行合理研判，并能够使候选药和参照药进行有意义的比较。如特定批次被纳入或排除某项研究时，应有充足的理由和依据。此外，还应考虑某些质量属性（如纯度）随时间推移的变化情况，结合候选药和参照药在分析检测时所处于效期内的时间点进行评估。

　　5.质量相似性研究结果的评估

　　对于候选药和参照药质量相似性的评估，应建立在对产品质量属性进行充分表征和对比研究的基础上，对质量相似性研究的深度、广度和维度是评判相似性结果的重要考量因素。此外，还应基于整体的质量分析数据，结合药品质量属性与临床安全性、有效性和免疫原性之间的相关程度综合考虑。对于质量相似性评价中观察到的候选药和参照药的差异，应基于质量差异的性质和程度，以及不同质量属性之间相关性的认知（如糖基化修饰与药物代谢、免疫原性、ADCC/CDC活性之间的相关性）进行全面评估。对候选药与参照药之间存在差异，且对质量差异与临床风险获益之间的相关性认知尚不充分的，应设计针对性的比对试验研究，以证实质量差异的不确定性对药物安全性、有效性和免疫原性等方面的影响。必要时，还需要提供额外的非临床和/或临床证据科学的论证质量差异是否具有临床意义。

　　（三）非临床相似性

　　1.非临床药效学

　　药效学研究通常直接比较候选药和参照药的药效活性差异，评价两者相似性。体外试验可能比动物体内试验更具有特异性和敏感性，可以优先考虑进行。体外试验应提供多种比较性研究，根据药物作用机制及临床相关的药理学特征设计试验。通常包括但不限于：与药理毒理效应和/或药代动力学的靶点（如受体、抗原、酶）结合试验；细胞信号转导和功能活性试验、酶动力学试验等。试验方法应具有特异性、灵敏性，能够充分检测候选药与参照药之间的浓度—活性关系差异。采用适当数量的参照药以及可代表临床拟用样品的候选药进行试验，分析不同批次之间的差异以及对相似性的影响。质量评估中使用的一些分析方法可用于体外药效学试验。体外研究有时无法充分阐明候选药与参照药的药效活性差异，可能需要开展体内研究。在评估开展体内研究的必要性时，考虑的因素包括但不限于：①参照药中存在未检测的相关质量属性（如新的翻译后修饰结构、聚乙二醇化等）；②与参照药存在明显差异的质量属性；③制剂差异，如选择了未广泛使用的辅料。如有必要开展体内药效学试验，可使用疾病动物模型评估对药效学标志物或指标的影响，可能需要同时进行PK测定以解释试验结果。

　　2.非临床药代动力学

　　非临床药代动力学对比试验通常包括相关动物种属的单次给药（多个剂量组）和重复给药的药动学比对研究。重复给药的药动学试验可结合在药效学的PK/PD研究中或者重复给药毒性试验中进行。药代动力学对比研究结果可以量化地评价候选药与参照药的差异，特别是评估一些重要的药动学参数如Cmax、AUC、t1/2。动物药代试验样本量通常不能满足生物等效性统计的要求，在比较试验数据时，并不强制要求参照临床试验的统计方法对数据进行生物等效统计。一般认为候选药在特定时间内达到的药物浓度在参照药±20%是合理的范围，即候选药主要PK参数90%置信区间应在参照药的80%～125%范围内。

　　3.非临床安全性

　　动物安全性对比试验的内容应根据参照药及候选药之间已知的相似性程度来确定。当前期研究结果显示候选药和参照药相似，且参照药毒性反应风险较为明确和易检测，可借助文献信息来控制候选药临床试验的毒性风险。当候选药与参照药之间存在差别，无法确定对安全性和有效性影响的（如杂质差异），应开展全面的毒性比对试验研究，通常为一项相关动物种属至少4周的重复给药毒性试验（包括完整的病理学、PD、PK和免疫原性评估）。毒性试验中应关注动物PK特征、免疫原性及安全性方面的差异。动物免疫原性结果对临床人体免疫反应的预测价值有限，但在参照药及候选药存在药学差异（如杂质或辅料）时，或其他分析方法不能反应结构或功能的差异时，动物的免疫原性结果能够提供有用的对比信息，同时能够评价对药代/毒代参数的影响。在没有相关动物种属的情况下，药理学上无反应的物种（包括啮齿动物）的动物数据可能对临床研究有帮助，例如比较PK和系统耐受性。

　　4.非临床相似性评价

　　非临床研究的相似性评价主要通过统计学方法进行量化比较，毒性反应的相似性评价主要关注毒性反应类型和程度的差异性，需要结合药效、毒性、药代特性参数和人体试验信息等来综合评估。当评价结果为无明显差异时，可考虑按照生物类似药开展后续临床试验。若存在某些小差别，且并不确定这些差别对人体有效性安全性的影响时，有必要进一步开展追加的非临床试验研究，后续临床试验策略应有所调整。当评价结果已显示为明显差异时，后续研究将不考虑按照生物类似药思路开发。

　　（四）临床相似性

　　1.参照药临床特征认知和评估

　　应充分了解参照药用于所有批准适应症的作用机制、药代动力学特征、有效性、安全性及免疫原性情况。重点关注参照药所有批准适应症在发病机制和病理生理等特点上的差别、参照药在不同适应症人群中作用靶点的异同、不同适应症人群用药后相比安慰剂的疗效差值，以及免疫原性等相关安全性特征的差别。在综合评估上述因素的基础上，判断对比研究中是否选择了敏感模型以助于相似性评价。敏感模型是指根据相似性评价的目的，基于参照药的临床特征，对研究人群、给药途径和剂量、研究终点、研究周期、安全性指标（包括免疫原性等）、等效性界值等一系列临床试验关键要素的敏感性进行综合权衡后确定的研究模型。选择敏感模型进行比对研究有助于充分评估候选药与参照药之间的相似性。

　　2.临床研究设计和关键要素

　　2.1临床研究的整体策略

　　临床研究的整体研发策略应在充分认知参照药临床特征的基础上综合考虑，应使候选药的整体研发设计足够敏感以支持临床相似性充分评价，并助于后续适应症外推。不同产品的整体研发策略应基于产品自身特点具体问题具体分析。对于存在可以预测临床终点的PD指标的产品，如低分子肝素等，可通过敏感人群的PK比对研究和PD或PK/PD比对研究支持临床相似性评价，对于缺乏PD指标的产品，如多数单抗类药品，通常需通过PK比对研究和随机对照临床比对研究进行临床相似性研究和评价。通常，健康受试者因变异性小而被视为PK研究最敏感人群，但当因伦理学等原因导致健康受试者无法参与人体PK研究时，则需在参照药批准适应症中选择观察PK差异相对敏感的人群进行PK和/或PK/PD比对。在获得候选药与参照药的暴露量或暴露-效应比对数据后，针对性开展临床比对研究，在临床研究中应选择最敏感的人群进行比对，进而更好地支持临床相似性评价和适应症外推。

　　2.2临床试验设计关键要素及敏感模型的选择

　　应以考察候选药与参照药的临床差异为目的，选择合适的敏感模型进行比对研究是进行相似性评价的基础，研究设计时需重点关注以下方面：研究人群：临床比对研究应根据参照药在获批适应症中的作用机制及临床特征，选择具有充分数据基础，且足够灵敏的能检测候选药与参照药之间的潜在差异（包括有效性、安全性及免疫原性）的人群。并且，参照药在该适应症相比安慰剂的疗效差值应当能够保证检测参照药与候选药的差异。同时，考虑到适应症外推的可能，还应根据参照药不同适应症的病理生理、药物作用涉及的受体或结合位点的差异评估情况进一步关注更广泛适应症的临床可比性。需关注临床比对研究入选人群的基本特征，包括人口统计学、疾病程度、进展阶段、以及治疗方案（包括之前是否接受过生物治疗、合并免疫***治疗情况）等，尽量选择均质性且非免疫功能受损的患者人群，以确保所观察到的临床效应由试验药物直接作用触发，而不受其他因素（如疾病状态、药物等）干扰。申请人应当提供所选人群的科学依据。给药剂量：候选药剂量应在参照药批准的用量范围内。在健康受试者研究中通常需选择较低的剂量开展研究，在患者人群中，一般应采用最低治疗剂量评估单次给药的PK和有效性的比对。应考虑到靶点密度在健康志愿者和患者之间、不同治疗领域或疾病严重程度的患者之间均可能不同。当PK比对研究需要同时考虑靶点和非靶点介导的消除时，建议选取1个低剂量或最低治疗剂量（靶点介导的药物消除尚未达到饱和），以及1个高剂量或最高治疗剂量（非特异性消除占主导）进行比对研究。有效性指标：主要疗效终点的设计可以考虑与参照药关键支持性临床试验的终点一致。建议选择经过验证的更敏感的评价指标，并依据参照药给药后疗效随时间变化的曲线，选择疗效变化最显著的时间点进行评估，以更敏感地比对候选药和参照药之间的差异。同时还需考察疗效的稳定性及变异性。除主要有效性终点外，应参考参照药已知和潜在疗效特征全面评估候选药和参照药在主要疗效终点和所有次要疗效指标上的相似性。研究可选择敏感的PD指标作为次要疗效终点，PD敏感指标的选择需要关注以下方面：PD指标相对于剂量的变化开始发生的时间和在停止给药后恢复到基线的时间；PD生物标志物在生物产品暴露范围内的动态范围；对候选药及参照药的敏感性；与参照药的已知作用机制的相关性，PD生物标志物测定的分析有效性。安全性指标:基于参照药已知的安全性特征合理设定安全性比对指标，同时关注免疫原性特征对有效性和安全性的潜在影响。研究周期：研究周期应综合安全性和有效性两方面相似性评价的需要进行考虑。研究周期应包含疗效评估时间外，同时参考参照药所暴露的重要安全性特征，如严重不良反应以及免疫原性相关事件暴露时间，制定安全性观察周期。而对罕见的但潜在的严重不良事件，可能还需要进行额外的长期安全性评估。等效性界值：PK比对研究前，应确定主要PK参数的生物等效性界值，并论证合理性。临床比对研究的统计模型应在研究开始前预先规定。应参考参照药的绝对效应值，选取公认的等效性界值。在某些情况下，可以使用上限更大的非对称区间以排除优效，或使用较低的下限区间排除劣效，例如，临床研究中使用的剂量接近剂量反应曲线的平稳期，并且几乎没有剂量相关效应（例如毒性）的可能性，那么使用非对称区间可能是合理的。多数情况下，使用不对称区间可能需要的样本量更小。需根据整体研究的敏感性设计综合考虑，建议与**机构沟通并阐述所选择界值的合理性及其科学依据。

　　2.3临床相似性研究方法学评价

　　PK比对研究中应使用具有代表性的生物类似药和参照药批次，并记录是如何选择产品批次的。应事先确定选定的生物类似药和参照产品批次的蛋白质含量，并使用相同的分析方法进行分析。一般可以接受预先规定且合理的蛋白质含量调整，前提是给药剂量的差异不反映生物类似药和参照产品之间的一致性差异。此外，在非线性药物动力学的情况下，蛋白质含量的比例调整应进行深入的讨论。可以考虑其他方法来确保相同的蛋白质剂量。生物分析方法是PK研究的一个关键要素，生物样本分析使用的分析方法应适合其预期用途。分析方法除需具备在复杂生物基质中的检出和持续定量（母体药物和/或代谢物）能力外、同时还应满足特异性、灵敏度、准确度和精密度以及适当的定量范围等。免疫原性比对研究中对抗体应答的采样时间应进行具体评估并证明其合理性，例如，末次给药与检测抗体之间是否有足够的时间间隔，为了尽量减少对分析的干扰，建议在药物浓度较低（即6-7个半衰期后）且已经产生抗药性抗体时进行样本采集。采样时间点的设计应能够区分持续阳性和暂时阳性的患者。治疗结束后样本采集的时间点取决于蛋白质的半衰期和抗药性抗体分析方法的药物耐受性。在药物治疗期间检测抗体时，应对任何可能的分析干扰情况进行考察和讨论。应研究抗药性抗体对蛋白质药物药代动力学的影响。

　　3.临床相似性评价

　　3.1PK相似性评价

　　通常，体内生物等效性（bioequivalence，BE）研究中使用的标准，可作为生物类似药PK比对研究的相似性评价标准。在单剂量PK研究中，在评价主要参数Cmac和AUC（0-inf）的基础上，对次要参数如tmax，分布容积，半衰期等也应该进行评估。对于开展多剂量PK研究的，则在评价主要参数AUC的基础上，还应评估稳态下的Cmax和Ctrough。当药物在体内为线性消除特征，则静脉注射后，其清除率与浓度无关。在这种情况下，当给予相同剂量的试验药和参照药时，清除率（CL）直接反映在主要PK参数AUC（0-inf）上。对于治疗性蛋白质，总清除率通常包括线性（非特异性）清除率和非线性（靶点介导）清除率。清除率可能取决于化合物本身的浓度以及靶点的浓度。由于靶点饱和，靶点介导的清除在治疗浓度范围内可能不明显，但在靶点未饱和时，可在低血浆浓度下观察到。AUC（0-inf）包括非特异性和靶点介导的消除，但非房室模型分析（NCA）不能区分这两种消除途径。如果生物药产品的药代动力学特征是非特异性和靶点介导的清除，反映不同消除途径的部分AUC或PK模型可支持评估试验药和参照药之间的PK相似性。关于任何非线性的知识，一般来说，应该通过参照药了解。然而，绘制每个治疗组的个体PK曲线可能有助于揭示在平均血浆浓度-时间曲线中可能掩盖的任何模式或趋势。然而，对于生物类似药的PK比对研究比化学小分子复杂，仅考虑生物类似药与参照药的90%置信区间（CI）可能不够。在解释相似性时，还应考虑置信区间的位置和宽度。例如，90%CI在接受范围内，但存在统计学上的显著差异，需要解释和证明以排除因不相似造成的差异。需注意如果90%CI超过了预先指定的界限，建议解释这种差异并探索根本原因。在不明确的情况下，不建议继续开展后续的临床试验。

　　3.2 PD和（或）PK/PD相似性评价

　　如果可行，可在药代动力学研究中设置药效学（PD）指标。PD指标的选择应基于参照药的研究结果以及其与临床终点的相关性进行选择。在某些情况下，满足以下条件，比较PK/PD研究可证明生物类似药和参照药的可比性：•选定的PD指标是疗效替代指标，与患者结局相关，则对PD指标的相似性证据将说明临床结局的相似性。•一些PD指标不能作为疗效的替代指标，但与活性物质的药理作用相关，并且参照药的研究结果已证明存在明确的剂量-效应或浓度-效应关系。在这种情况下，两个或多个剂量水平的单次或多次剂量-暴露效应关系研究有可能用于说明临床相似性。应注意试验剂量需确保在剂量-反应曲线的陡峭部分。如拟采用此类指标应与**机构沟通并提供科学依据。

　　3.3有效性相似性评价

　　在临床比对试验中进行，首先对基线进行评估，在基线可比情况对疗效结果进行相似性评价，需要关注起效时间、疗效维持时间以及效力强度等差异，分析差异产生的原因，并评估差异是否具有临床意义。如基线特征不均衡，需评估其对有效性和安全性的相似性判定的影响，必要时进行亚组分析。如方案中存在合并用药情况，应评估不同的合并用药亚组人群中候选药与参照药的疗效相似性。评价中除对主要和次要疗效指标进行评估外，还应关注重要的生物学指标变化趋势，以更全面的评估对照药与参照药的相似性。此外，还需评估ADA抗体对疗效的影响（如发生率和滴度等），同时比较与参照药的相似性。

　　3.4安全性相似性评价

　　应在药代、药效和临床比对研究中进行安全性评价，包括比对不良反应类型、严重性以及频率，同时还应关注试验人群与参照药注册试验人群的特征比对，从而分析其对安全性的影响。此外，免疫相关不良反应的差异（不良反应类型，发生频率、严重程度），应结合免疫原性相似性评估其对整体安全性的影响。而对于特殊给药途径的药物，如雷珠单抗为玻璃体内注射给药，尽管为局部的给药方式，仍存在系统暴露的风险，因此需要系统药代的比较来评估试验药在系统暴露后的安全性，如抗VEGF相关安全性风险及系统吸收是否不高于参照药。

　　3.5免疫原性相似性评价

　　免疫原性的评价应根据PK及临床比对研究的结果进行。所检测的ADA应包括参照药和候选药的所有抗体，根据适应症及参照药免疫原性情况，设计免疫原性随访期，慢性用药的随访期通常至少6个月，如果采用更短的周期应提供科学依据。主要关注如ADA滴度、持续时间、发生率、中和活性的差异，并分析产生差异的原因，如物质基础相关的理化结构、杂质、辅料、组方、包装、生产工艺等，并综合体外研究结果及临床药理方面相似性结果，结合患者和疾病相关的因素，如免疫系统状态、伴随的免疫治疗、潜在的免疫性、抗原性和敏感性，综合评价免疫原性的相似性，以及对安全性有效性的潜在影响。通常候选药的免疫原性不应高于参照药，但即使免疫原性较低，也应关注因免疫原性较低而产生的暴露量增加的可能。需调查免疫原性差异的根本原因，如重新评估ADA测定中可能的偏倚。

　　（五）整体相似性

　　整体相似性评价应根据药学、非临床及临床比对试验结果综合评价，需关注前期研究中发现的候选药的潜在差异及不确定性。在后续研究进行了比对并证明不存在有临床意义的差异时，可认为候选药与参照药具有整体相似性。当前期研究评价中发现候选药与参照药间存在差异，但该差异对安全有效性影响不确定的，应结合其对药物安全性、有效性和免疫原性的比较结果进行综合评价。如候选药和参照药微小的质量差异未发现对安全性、有效性和免疫原性等存在影响的，则可以认为候选药与参照药整体相似。如候选药和参照药存在质量差异，且该差异对安全性、有效性和免疫原性等影响存在不确定性的；或体外生物学活性评价模型对体内行为和药效预测有限的，则应有针对性的开展扩展的药学比对试验，以及必要的非临床/临床比对试验，以评估并证明该质量差异对有效性和安全性的作用，不影响候选药与参照药的整体相似性。如候选药和参照药存在的质量差异对临床安全性和有效性产生影响的，则不宜按生物类似药进行研发。如药学功能测定不能预测药物的生物利用度，体外生物活性测定可能无法完全反应蛋白质的临床活性，而这些情况可能影响PD和临床表现，则需要在相关临床研究中进行评价，并证明其相似性。生物利用度也会因糖型或翻译修饰的细微差异而改变，应在物质相似性评价中进行考虑。此外，在ADA评估中功能测定的结果也应进行考虑。必要时，需要提供额外的非临床和/或临床证据论证质量差异是否具有临床意义。对于前期体外或功能发现细微差异的需要结合临床等综合评价，如影响细微不影响临床安全有效，可认为整体相似。

　　四、适应症外推

　　（一）一般考虑

　　适应症外推是基于现有参照药和候选药所有资料的科学考量，需评估并论证在未经直接研究的适应症人群中，候选药与参照药之间是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异。生物类似药适应症外推应建立在候选药和参照药整体相似的基础上，根据外推适应症的发病机制和病理生理等临床特征、药物作用机制以及靶点受体等的差异，基于必要的药学、非临床及临床等相关针对性比对研究数据，对外推适应症的安全性、有效性和免疫原性进行充分评估。

　　（二）适应症外推的条件

　　适应症外推对降低生物类似药的开发成本以及药物的可及性至关重要。如果生物类似药申请的全部证据至少可以直接支持其与参照药在一种适应症中的临床相似性，那么就有可能通过数据和信息来科学的证明其他未经直接研究的适应症，但是了，生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，外推需要根据所有证据进行科学证明。适应症外推应根据产品的特点和目标适应症特点个案化考虑，不同产品结构和功能的复杂程度、不同适应症间及其作用特点的潜在差别等，均对适应症外推支持性数据的要求程度有所不同。通常，外推需同时满足以下条件：1.已使用了敏感的临床试验模型，能够检测参照药与候选药的差异应结合比对研究设计的敏感性，评估在拟外推的适应症人群中是否可能存在影响有效性和安全性的不确定性。如从一个疾病组到另一个疾病组（如自身免疫性疾病到癌症），疾病病理生理机制差别较大，其中PK和给药方案（剂量、频率、周期）等可能不同，这时可能需要额外的PK/PD研究或临床试验解决不确定性后方可支持外推。2.临床相关的作用机制和/或相关受体相同药物对研究适应症及拟外推适应症的作用机制应一致，如单克隆抗体同时具有Fab和Fc效应功能，可能通过配体阻断、受体阻断、受体下调、细胞耗竭（ADCC、CDC、或凋亡）和信号诱导等多种机制中的一种或多种机制联合而发挥临床作用。某些单克隆抗体可能会用于治疗多种疾病，此种情况下，应当很好的解析并确定每个适应症中单抗疗效的机制。当存在不同适应症中药物作用机制不同或尚未充分认知的情况，应充分探索单克隆抗体体外功能的可比性，如存在显著体外功能差异，则需要进一步针对性非临床或临床比对试验数据来支持适应症外推。3.经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征，并且推断的适应症没有特殊或额外的安全性问题结合比对研究的敏感性，评估在拟外推的适应症人群中，是否可能存在潜在影响安全性的风险，如存在影响安全性的不确定性，还应在上市后对潜在的罕见不良反应等进行监测。不同疾病所致的免疫系统差别可使药物免疫原性不同，一般来说，如果在完整的免疫系统为特征的适应症中显示出候选药与参照药类似的免疫原性，那么可以推断，在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同时还需关注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在外推适应症可能产生暴露量差异的可能，以及其对有效性及安全性的潜在影响。必要时需上市后研究以排除潜在的免疫原性相关并发症。

　　（三）综合评价

　　生物类似药与参照药的整体相似性是适应症外推的基础，适应症外推应对完整的相似性证据链进行整体评估，药学、非临床及临床的相似性证据之间应相互验证、相互支持。适应症外推应建立在候选药和参照药理化性质及生物学特性相似的基础上，在药物作用机制一致的适应症之间进行。针对敏感模型的临床比对研究结果应支持适应症外推，如前期各阶段研究发现存在可能影响外推的差异，需综合所有相似性证据对外推适应症人群的有效性、安全性及免疫原性进行分析，对是否支持适应症外推进行整体评价。如候选药外推参照药适应症存在不确定性差异，则需考虑进行额外的研究以支持外推。

　　我国生物类似药研发呈快速增长，为更好地满足患者临床可及性,并为该类药物科学研发和评价提供技术性指导建议，我中心起*了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会各界公开征求意见。

　　社会各界如有意见，请于2020年9月15日17：00前通过电子邮箱反馈

　　联系人：谢松梅葛玉梅

　　邮箱：xie** cde.org.cn；geym cde.org.cn

　　国家药品***理局药品审评中心

　　2020年8月14日

　　生物类似药物相似性评价和适应症外推技术指导原则(征求意见稿)

　　目录

　　一、背景

　　二、定义及适用范围

　　三、相似性评价

　　（一）一般考虑

　　（二）药学相似性

　　（三）非临床相似性

　　（四）临床相似性

　　（五）整体相似性

　　四、适应症外推

　　（一）一般考虑

　　（二）适应症外推的条件

　　（三）综合评价

　　五、案例

　　生物类似药物相似性评价和适应症外推技术指导原则

　　一、背景

　　近年来，国内外医药企业纷纷开展生物类似药研发，已有药品按生物类似药获准上市，可更好地满足患者临床用药的可及性。然而，生物制品具有分子量大、结构复杂、生物活性对其结构完整性依赖性强、生产工艺复杂等特点，因此，随着国内外生物类似药研发和评价的不断深入，生物类似药的相似性评价及适应症外推的科学标准成为业界备受关注的重点领域。为进一步规范和指导生物类似药开发和评价，本指导原则在《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》的基础上，进一步提出生物类似药相似性评价和适应症外推的指导性建议，旨在为工业界、研发者及**机构提供技术参考。

　　二、定义及适用范围

　　本指导原则所述“相似性”是指：生物类似药与参照药之间高度相似，在纯度、安全性及有效性不存在有临床意义的差别。“适应症外推”是指：在参照药获批适应症范围内，生物类似药由直接临床比对试验获批的适应症，通过相关的数据和信息来科学的证明并获得其他未经直接研究的适应症。适应症外推需根据品种特点和相似性研究数据的充分性进行个案化考虑。本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。

　　三、相似性评价

　　（一）一般考虑

　　生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床比对研究结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。生物类似药逐步递进研究的不同阶段均应开展相似性评价，以助于指导后续针对性开展比对研究，进而对相似性进行整体评价。前期研究结果显示，候选药与参照药之间存在差异，但该差异对安全有效性的影响尚不确定的，在经后续针对性对比研究后，未发现其具有临床意义的影响，则可认为候选药与参照药之间具有相似性。

　　（二）药学相似性

　　1.参照药和候选药的选择

　　药学比对研究各个阶段所使用的参照药，应尽可能选择中国来源的产品。对采用非中国来源的产品开展药学比对研究的，应提供与中国来源产品之间可比性的证据。考虑到生物制品结构的异质性和批间的变异性，比对研究应纳入相当时间跨度的参照药建立相似性评价可接受范围，批次数量的要求取决于质量属性和分析方法的变异程度，应能对候选药和参照药的质量相似性进行有意义的比较。药学比对研究所使用的候选药，应尽可能选择商业化生产代表性工艺条件制备的批次。通常临床研究批次和商业化工艺验证批次应纳入进行比对研究。对于比对研究选择不同开发阶段候选药的，应充分评估产品开发期间药学变更（如有）对产品质量的影响。候选药应尽可能来源于不同的原液批次，以充分体现产品的批间变异性。

　　2.关键质量属性的认知和评估

　　对参照药关键质量属性的认知和评估，是药学比对研究的重要基础。早期开发时可结合国内外公开的专利、文献、非临床和临床试验数据等，建立参照药的目标产品质量概况。随着对参照药质量研究的深入和认知的提升，进一步识别和评估产品关键质量属性，采用合适的风险评估工具评判质量属性的权重，并设定相似性评价标准。候选药的开发应以尽可能减少候选药和参照药的质量差异为目标，鼓励采用增强的工艺开发方法理解候选药关键物料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的相关性，设定工艺设计空间，有针对性地开发工艺和产品控制策略，建立起综合物料、工艺、设施设备、过程控制、放行和稳定性检测等要素的有效的质量风险控制体系。

　　3.药学研究和评价要素

　　关于药学研究和评价的一般考虑、工艺研究、分析方法、特性分析、质量指标、稳定性研究，以及涉及宿主细胞、制剂处方、规格和内包装材料的其他研究，在《生物类似药研发与评价技术指导原则》（试行）中已进行阐述。生物类似药的药学研究思路不同于创新药循序渐进的特点，药学开发和优化以围绕参照药的目标产品质量特征开展。药学比对研究所使用的候选药应为商业化生产代表性工艺批次，原则上关键临床试验样品应尽可能采用商业化工艺制备生产。对比对研究用候选药工艺、规模、场地等发生改变的，应根据变更程度和风险谨慎评估对产品质量的影响。对评估认为产品质量存在差异的，必要时还需重新开展比对研究。候选药的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等，需进行充分研究。由于宿主细胞和表达系统的改变可能会影响蛋白翻译后修饰（如糖基化），或引入新的工艺相关杂质和内源性物质等，需对候选药的安全性、有效性和免疫原性等的潜在影响进行论证，如有显著影响，按生物类似药研发时应慎重评估。候选药质量标准反映了生产商对其自身产品的生产经验和控制策略，对于产品质量的控制水平应尽可能与参照药一致。质量指标的设定和验收标准应结合分析方法的变异性、产品质量放行数据、稳定性数据、质量相似性比对结果，以及非临床和临床研究批次的质量检测结果等综合考虑。候选药质量标准对于其批间变异控制不应显著宽于在相似性评价中采用参照药所建立的验收标准。应参考生物制品稳定性研究相关技术指导原则开展候选药稳定性研究，以支持产品生产、运输、贮存条件以及有效期。选择敏感的条件（如加速、影响因素、强制降解等）和适当的考察指标开展候选药和参照药的稳定性比对研究，其中加速稳定性比对研究对评价降解途径和降解速率方面的异同具有重要的提示意义。

　　4.质量相似性评价方法和标准

　　4.1质量属性风险评估

　　应基于对参照药质量属性的认知程度及其与临床风险获益的相关性，采用合适的风险评估工具对质量属性进行分级，对于质量属性权重的评分应有合理的研究数据和公开文献支持。如质量属性与临床表现之间的相关性存在不确定性时，其质量风险应评估为更高的等级。稳定性特征通常不必进行风险分级，但应体现在质量相似性评价中。

　　4.2质量相似性评价方法和标准

　　生物类似药药学比对研究以证明候选药和参照药质量高度相似为目的，其微小差异应不具有临床意义。鼓励采用先进的、敏感的、正交的技术和方法对候选药和参照药开展全面的质量比对研究，并尽可能使用不同原理的分析手段检测潜在的质量差异。应充分评估质量相似性评价所采用的分析方法的优势和局限性，结合分析方法确认和验证结果，确保所采用的分析方法适用于检测目的和相似性评价的要求。用于放行检测的分析方法应进行全面的方法学验证，用于特性鉴定的分析方法则应确保其可适用于分析目的，分析结果具有可*性和重现性。对于高风险和中风险质量属性，可采用质量范围方法进行定量评估。对低风险和无法采用定量方法评价的质量属性，可采用头对头定性比对或图谱比对的方法进行评估。对于无法采用定量方法评价的质量属性（如一级结构），也并非意味着该质量属性在相似性评价中权重低，还应结合质量相似性评价的目的进行研判。对于某些已知质量属性（如聚集体、杂质等）的丰度与临床风险呈正相关时，可不必采用质量范围方法，对其限度的确定应结合参照药和候选药的检测结果，以及临床使用风险等进行合理论证。用于定量评估的质量范围通常定义为（μR-XσR,μR+XσR），其中μR为检测样本的平均值，σR为标准偏差，系数X的设定应根据质量属性的风险等级和方法的变异性等进行科学论证，针对高风险质量属性应合理收紧系数。根据质量属性权重和相似性评价目标，也可采用其他统计方法进行数据分析，如等效性检验。通常情况下，候选药足够批次（如90%以上）的检测结果落在参照药质量范围内，则认为该质量属性与参照药高度相似。此外，还应关注参照药与候选药检测结果的平均值及标准偏差的异同，也可根据研究需要对质量范围以恰当的方式进行直观对比，如实际检测数据分布存在差异的，应提供科学合理的证据支持相似性评价的结论。质量相似性评价中用于定性和定量评估的批次数量应结合质量属性和分析方法的变异程度进行合理研判，并能够使候选药和参照药进行有意义的比较。如特定批次被纳入或排除某项研究时，应有充足的理由和依据。此外，还应考虑某些质量属性（如纯度）随时间推移的变化情况，结合候选药和参照药在分析检测时所处于效期内的时间点进行评估。

　　5.质量相似性研究结果的评估

　　对于候选药和参照药质量相似性的评估，应建立在对产品质量属性进行充分表征和对比研究的基础上，对质量相似性研究的深度、广度和维度是评判相似性结果的重要考量因素。此外，还应基于整体的质量分析数据，结合药品质量属性与临床安全性、有效性和免疫原性之间的相关程度综合考虑。对于质量相似性评价中观察到的候选药和参照药的差异，应基于质量差异的性质和程度，以及不同质量属性之间相关性的认知（如糖基化修饰与药物代谢、免疫原性、ADCC/CDC活性之间的相关性）进行全面评估。对候选药与参照药之间存在差异，且对质量差异与临床风险获益之间的相关性认知尚不充分的，应设计针对性的比对试验研究，以证实质量差异的不确定性对药物安全性、有效性和免疫原性等方面的影响。必要时，还需要提供额外的非临床和/或临床证据科学的论证质量差异是否具有临床意义。

　　（三）非临床相似性

　　1.非临床药效学

　　药效学研究通常直接比较候选药和参照药的药效活性差异，评价两者相似性。体外试验可能比动物体内试验更具有特异性和敏感性，可以优先考虑进行。体外试验应提供多种比较性研究，根据药物作用机制及临床相关的药理学特征设计试验。通常包括但不限于：与药理毒理效应和/或药代动力学的靶点（如受体、抗原、酶）结合试验；细胞信号转导和功能活性试验、酶动力学试验等。试验方法应具有特异性、灵敏性，能够充分检测候选药与参照药之间的浓度—活性关系差异。采用适当数量的参照药以及可代表临床拟用样品的候选药进行试验，分析不同批次之间的差异以及对相似性的影响。质量评估中使用的一些分析方法可用于体外药效学试验。体外研究有时无法充分阐明候选药与参照药的药效活性差异，可能需要开展体内研究。在评估开展体内研究的必要性时，考虑的因素包括但不限于：①参照药中存在未检测的相关质量属性（如新的翻译后修饰结构、聚乙二醇化等）；②与参照药存在明显差异的质量属性；③制剂差异，如选择了未广泛使用的辅料。如有必要开展体内药效学试验，可使用疾病动物模型评估对药效学标志物或指标的影响，可能需要同时进行PK测定以解释试验结果。

　　2.非临床药代动力学

　　非临床药代动力学对比试验通常包括相关动物种属的单次给药（多个剂量组）和重复给药的药动学比对研究。重复给药的药动学试验可结合在药效学的PK/PD研究中或者重复给药毒性试验中进行。药代动力学对比研究结果可以量化地评价候选药与参照药的差异，特别是评估一些重要的药动学参数如Cmax、AUC、t1/2。动物药代试验样本量通常不能满足生物等效性统计的要求，在比较试验数据时，并不强制要求参照临床试验的统计方法对数据进行生物等效统计。一般认为候选药在特定时间内达到的药物浓度在参照药±20%是合理的范围，即候选药主要PK参数90%置信区间应在参照药的80%～125%范围内。

　　3.非临床安全性

　　动物安全性对比试验的内容应根据参照药及候选药之间已知的相似性程度来确定。当前期研究结果显示候选药和参照药相似，且参照药毒性反应风险较为明确和易检测，可借助文献信息来控制候选药临床试验的毒性风险。当候选药与参照药之间存在差别，无法确定对安全性和有效性影响的（如杂质差异），应开展全面的毒性比对试验研究，通常为一项相关动物种属至少4周的重复给药毒性试验（包括完整的病理学、PD、PK和免疫原性评估）。毒性试验中应关注动物PK特征、免疫原性及安全性方面的差异。动物免疫原性结果对临床人体免疫反应的预测价值有限，但在参照药及候选药存在药学差异（如杂质或辅料）时，或其他分析方法不能反应结构或功能的差异时，动物的免疫原性结果能够提供有用的对比信息，同时能够评价对药代/毒代参数的影响。在没有相关动物种属的情况下，药理学上无反应的物种（包括啮齿动物）的动物数据可能对临床研究有帮助，例如比较PK和系统耐受性。

　　4.非临床相似性评价

　　非临床研究的相似性评价主要通过统计学方法进行量化比较，毒性反应的相似性评价主要关注毒性反应类型和程度的差异性，需要结合药效、毒性、药代特性参数和人体试验信息等来综合评估。当评价结果为无明显差异时，可考虑按照生物类似药开展后续临床试验。若存在某些小差别，且并不确定这些差别对人体有效性安全性的影响时，有必要进一步开展追加的非临床试验研究，后续临床试验策略应有所调整。当评价结果已显示为明显差异时，后续研究将不考虑按照生物类似药思路开发。

　　（四）临床相似性

　　1.参照药临床特征认知和评估

　　应充分了解参照药用于所有批准适应症的作用机制、药代动力学特征、有效性、安全性及免疫原性情况。重点关注参照药所有批准适应症在发病机制和病理生理等特点上的差别、参照药在不同适应症人群中作用靶点的异同、不同适应症人群用药后相比安慰剂的疗效差值，以及免疫原性等相关安全性特征的差别。在综合评估上述因素的基础上，判断对比研究中是否选择了敏感模型以助于相似性评价。敏感模型是指根据相似性评价的目的，基于参照药的临床特征，对研究人群、给药途径和剂量、研究终点、研究周期、安全性指标（包括免疫原性等）、等效性界值等一系列临床试验关键要素的敏感性进行综合权衡后确定的研究模型。选择敏感模型进行比对研究有助于充分评估候选药与参照药之间的相似性。

　　2.临床研究设计和关键要素

　　2.1临床研究的整体策略

　　临床研究的整体研发策略应在充分认知参照药临床特征的基础上综合考虑，应使候选药的整体研发设计足够敏感以支持临床相似性充分评价，并助于后续适应症外推。不同产品的整体研发策略应基于产品自身特点具体问题具体分析。对于存在可以预测临床终点的PD指标的产品，如低分子肝素等，可通过敏感人群的PK比对研究和PD或PK/PD比对研究支持临床相似性评价，对于缺乏PD指标的产品，如多数单抗类药品，通常需通过PK比对研究和随机对照临床比对研究进行临床相似性研究和评价。通常，健康受试者因变异性小而被视为PK研究最敏感人群，但当因伦理学等原因导致健康受试者无法参与人体PK研究时，则需在参照药批准适应症中选择观察PK差异相对敏感的人群进行PK和/或PK/PD比对。在获得候选药与参照药的暴露量或暴露-效应比对数据后，针对性开展临床比对研究，在临床研究中应选择最敏感的人群进行比对，进而更好地支持临床相似性评价和适应症外推。

　　2.2临床试验设计关键要素及敏感模型的选择

　　应以考察候选药与参照药的临床差异为目的，选择合适的敏感模型进行比对研究是进行相似性评价的基础，研究设计时需重点关注以下方面：研究人群：临床比对研究应根据参照药在获批适应症中的作用机制及临床特征，选择具有充分数据基础，且足够灵敏的能检测候选药与参照药之间的潜在差异（包括有效性、安全性及免疫原性）的人群。并且，参照药在该适应症相比安慰剂的疗效差值应当能够保证检测参照药与候选药的差异。同时，考虑到适应症外推的可能，还应根据参照药不同适应症的病理生理、药物作用涉及的受体或结合位点的差异评估情况进一步关注更广泛适应症的临床可比性。需关注临床比对研究入选人群的基本特征，包括人口统计学、疾病程度、进展阶段、以及治疗方案（包括之前是否接受过生物治疗、合并免疫***治疗情况）等，尽量选择均质性且非免疫功能受损的患者人群，以确保所观察到的临床效应由试验药物直接作用触发，而不受其他因素（如疾病状态、药物等）干扰。申请人应当提供所选人群的科学依据。给药剂量：候选药剂量应在参照药批准的用量范围内。在健康受试者研究中通常需选择较低的剂量开展研究，在患者人群中，一般应采用最低治疗剂量评估单次给药的PK和有效性的比对。应考虑到靶点密度在健康志愿者和患者之间、不同治疗领域或疾病严重程度的患者之间均可能不同。当PK比对研究需要同时考虑靶点和非靶点介导的消除时，建议选取1个低剂量或最低治疗剂量（靶点介导的药物消除尚未达到饱和），以及1个高剂量或最高治疗剂量（非特异性消除占主导）进行比对研究。有效性指标：主要疗效终点的设计可以考虑与参照药关键支持性临床试验的终点一致。建议选择经过验证的更敏感的评价指标，并依据参照药给药后疗效随时间变化的曲线，选择疗效变化最显著的时间点进行评估，以更敏感地比对候选药和参照药之间的差异。同时还需考察疗效的稳定性及变异性。除主要有效性终点外，应参考参照药已知和潜在疗效特征全面评估候选药和参照药在主要疗效终点和所有次要疗效指标上的相似性。研究可选择敏感的PD指标作为次要疗效终点，PD敏感指标的选择需要关注以下方面：PD指标相对于剂量的变化开始发生的时间和在停止给药后恢复到基线的时间；PD生物标志物在生物产品暴露范围内的动态范围；对候选药及参照药的敏感性；与参照药的已知作用机制的相关性，PD生物标志物测定的分析有效性。安全性指标:基于参照药已知的安全性特征合理设定安全性比对指标，同时关注免疫原性特征对有效性和安全性的潜在影响。研究周期：研究周期应综合安全性和有效性两方面相似性评价的需要进行考虑。研究周期应包含疗效评估时间外，同时参考参照药所暴露的重要安全性特征，如严重不良反应以及免疫原性相关事件暴露时间，制定安全性观察周期。而对罕见的但潜在的严重不良事件，可能还需要进行额外的长期安全性评估。等效性界值：PK比对研究前，应确定主要PK参数的生物等效性界值，并论证合理性。临床比对研究的统计模型应在研究开始前预先规定。应参考参照药的绝对效应值，选取公认的等效性界值。在某些情况下，可以使用上限更大的非对称区间以排除优效，或使用较低的下限区间排除劣效，例如，临床研究中使用的剂量接近剂量反应曲线的平稳期，并且几乎没有剂量相关效应（例如毒性）的可能性，那么使用非对称区间可能是合理的。多数情况下，使用不对称区间可能需要的样本量更小。需根据整体研究的敏感性设计综合考虑，建议与**机构沟通并阐述所选择界值的合理性及其科学依据。

　　2.3临床相似性研究方法学评价

　　PK比对研究中应使用具有代表性的生物类似药和参照药批次，并记录是如何选择产品批次的。应事先确定选定的生物类似药和参照产品批次的蛋白质含量，并使用相同的分析方法进行分析。一般可以接受预先规定且合理的蛋白质含量调整，前提是给药剂量的差异不反映生物类似药和参照产品之间的一致性差异。此外，在非线性药物动力学的情况下，蛋白质含量的比例调整应进行深入的讨论。可以考虑其他方法来确保相同的蛋白质剂量。生物分析方法是PK研究的一个关键要素，生物样本分析使用的分析方法应适合其预期用途。分析方法除需具备在复杂生物基质中的检出和持续定量（母体药物和/或代谢物）能力外、同时还应满足特异性、灵敏度、准确度和精密度以及适当的定量范围等。免疫原性比对研究中对抗体应答的采样时间应进行具体评估并证明其合理性，例如，末次给药与检测抗体之间是否有足够的时间间隔，为了尽量减少对分析的干扰，建议在药物浓度较低（即6-7个半衰期后）且已经产生抗药性抗体时进行样本采集。采样时间点的设计应能够区分持续阳性和暂时阳性的患者。治疗结束后样本采集的时间点取决于蛋白质的半衰期和抗药性抗体分析方法的药物耐受性。在药物治疗期间检测抗体时，应对任何可能的分析干扰情况进行考察和讨论。应研究抗药性抗体对蛋白质药物药代动力学的影响。

　　3.临床相似性评价

　　3.1PK相似性评价

　　通常，体内生物等效性（bioequivalence，BE）研究中使用的标准，可作为生物类似药PK比对研究的相似性评价标准。在单剂量PK研究中，在评价主要参数Cmac和AUC（0-inf）的基础上，对次要参数如tmax，分布容积，半衰期等也应该进行评估。对于开展多剂量PK研究的，则在评价主要参数AUC的基础上，还应评估稳态下的Cmax和Ctrough。当药物在体内为线性消除特征，则静脉注射后，其清除率与浓度无关。在这种情况下，当给予相同剂量的试验药和参照药时，清除率（CL）直接反映在主要PK参数AUC（0-inf）上。对于治疗性蛋白质，总清除率通常包括线性（非特异性）清除率和非线性（靶点介导）清除率。清除率可能取决于化合物本身的浓度以及靶点的浓度。由于靶点饱和，靶点介导的清除在治疗浓度范围内可能不明显，但在靶点未饱和时，可在低血浆浓度下观察到。AUC（0-inf）包括非特异性和靶点介导的消除，但非房室模型分析（NCA）不能区分这两种消除途径。如果生物药产品的药代动力学特征是非特异性和靶点介导的清除，反映不同消除途径的部分AUC或PK模型可支持评估试验药和参照药之间的PK相似性。关于任何非线性的知识，一般来说，应该通过参照药了解。然而，绘制每个治疗组的个体PK曲线可能有助于揭示在平均血浆浓度-时间曲线中可能掩盖的任何模式或趋势。然而，对于生物类似药的PK比对研究比化学小分子复杂，仅考虑生物类似药与参照药的90%置信区间（CI）可能不够。在解释相似性时，还应考虑置信区间的位置和宽度。例如，90%CI在接受范围内，但存在统计学上的显著差异，需要解释和证明以排除因不相似造成的差异。需注意如果90%CI超过了预先指定的界限，建议解释这种差异并探索根本原因。在不明确的情况下，不建议继续开展后续的临床试验。

　　3.2 PD和（或）PK/PD相似性评价

　　如果可行，可在药代动力学研究中设置药效学（PD）指标。PD指标的选择应基于参照药的研究结果以及其与临床终点的相关性进行选择。在某些情况下，满足以下条件，比较PK/PD研究可证明生物类似药和参照药的可比性：•选定的PD指标是疗效替代指标，与患者结局相关，则对PD指标的相似性证据将说明临床结局的相似性。•一些PD指标不能作为疗效的替代指标，但与活性物质的药理作用相关，并且参照药的研究结果已证明存在明确的剂量-效应或浓度-效应关系。在这种情况下，两个或多个剂量水平的单次或多次剂量-暴露效应关系研究有可能用于说明临床相似性。应注意试验剂量需确保在剂量-反应曲线的陡峭部分。如拟采用此类指标应与**机构沟通并提供科学依据。

　　3.3有效性相似性评价

　　在临床比对试验中进行，首先对基线进行评估，在基线可比情况对疗效结果进行相似性评价，需要关注起效时间、疗效维持时间以及效力强度等差异，分析差异产生的原因，并评估差异是否具有临床意义。如基线特征不均衡，需评估其对有效性和安全性的相似性判定的影响，必要时进行亚组分析。如方案中存在合并用药情况，应评估不同的合并用药亚组人群中候选药与参照药的疗效相似性。评价中除对主要和次要疗效指标进行评估外，还应关注重要的生物学指标变化趋势，以更全面的评估对照药与参照药的相似性。此外，还需评估ADA抗体对疗效的影响（如发生率和滴度等），同时比较与参照药的相似性。

　　3.4安全性相似性评价

　　应在药代、药效和临床比对研究中进行安全性评价，包括比对不良反应类型、严重性以及频率，同时还应关注试验人群与参照药注册试验人群的特征比对，从而分析其对安全性的影响。此外，免疫相关不良反应的差异（不良反应类型，发生频率、严重程度），应结合免疫原性相似性评估其对整体安全性的影响。而对于特殊给药途径的药物，如雷珠单抗为玻璃体内注射给药，尽管为局部的给药方式，仍存在系统暴露的风险，因此需要系统药代的比较来评估试验药在系统暴露后的安全性，如抗VEGF相关安全性风险及系统吸收是否不高于参照药。

　　3.5免疫原性相似性评价

　　免疫原性的评价应根据PK及临床比对研究的结果进行。所检测的ADA应包括参照药和候选药的所有抗体，根据适应症及参照药免疫原性情况，设计免疫原性随访期，慢性用药的随访期通常至少6个月，如果采用更短的周期应提供科学依据。主要关注如ADA滴度、持续时间、发生率、中和活性的差异，并分析产生差异的原因，如物质基础相关的理化结构、杂质、辅料、组方、包装、生产工艺等，并综合体外研究结果及临床药理方面相似性结果，结合患者和疾病相关的因素，如免疫系统状态、伴随的免疫治疗、潜在的免疫性、抗原性和敏感性，综合评价免疫原性的相似性，以及对安全性有效性的潜在影响。通常候选药的免疫原性不应高于参照药，但即使免疫原性较低，也应关注因免疫原性较低而产生的暴露量增加的可能。需调查免疫原性差异的根本原因，如重新评估ADA测定中可能的偏倚。

　　（五）整体相似性

　　整体相似性评价应根据药学、非临床及临床比对试验结果综合评价，需关注前期研究中发现的候选药的潜在差异及不确定性。在后续研究进行了比对并证明不存在有临床意义的差异时，可认为候选药与参照药具有整体相似性。当前期研究评价中发现候选药与参照药间存在差异，但该差异对安全有效性影响不确定的，应结合其对药物安全性、有效性和免疫原性的比较结果进行综合评价。如候选药和参照药微小的质量差异未发现对安全性、有效性和免疫原性等存在影响的，则可以认为候选药与参照药整体相似。如候选药和参照药存在质量差异，且该差异对安全性、有效性和免疫原性等影响存在不确定性的；或体外生物学活性评价模型对体内行为和药效预测有限的，则应有针对性的开展扩展的药学比对试验，以及必要的非临床/临床比对试验，以评估并证明该质量差异对有效性和安全性的作用，不影响候选药与参照药的整体相似性。如候选药和参照药存在的质量差异对临床安全性和有效性产生影响的，则不宜按生物类似药进行研发。如药学功能测定不能预测药物的生物利用度，体外生物活性测定可能无法完全反应蛋白质的临床活性，而这些情况可能影响PD和临床表现，则需要在相关临床研究中进行评价，并证明其相似性。生物利用度也会因糖型或翻译修饰的细微差异而改变，应在物质相似性评价中进行考虑。此外，在ADA评估中功能测定的结果也应进行考虑。必要时，需要提供额外的非临床和/或临床证据论证质量差异是否具有临床意义。对于前期体外或功能发现细微差异的需要结合临床等综合评价，如影响细微不影响临床安全有效，可认为整体相似。

　　四、适应症外推

　　（一）一般考虑

　　适应症外推是基于现有参照药和候选药所有资料的科学考量，需评估并论证在未经直接研究的适应症人群中，候选药与参照药之间是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异。生物类似药适应症外推应建立在候选药和参照药整体相似的基础上，根据外推适应症的发病机制和病理生理等临床特征、药物作用机制以及靶点受体等的差异，基于必要的药学、非临床及临床等相关针对性比对研究数据，对外推适应症的安全性、有效性和免疫原性进行充分评估。

　　（二）适应症外推的条件

　　适应症外推对降低生物类似药的开发成本以及药物的可及性至关重要。如果生物类似药申请的全部证据至少可以直接支持其与参照药在一种适应症中的临床相似性，那么就有可能通过数据和信息来科学的证明其他未经直接研究的适应症，但是了，生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，外推需要根据所有证据进行科学证明。适应症外推应根据产品的特点和目标适应症特点个案化考虑，不同产品结构和功能的复杂程度、不同适应症间及其作用特点的潜在差别等，均对适应症外推支持性数据的要求程度有所不同。通常，外推需同时满足以下条件：1.已使用了敏感的临床试验模型，能够检测参照药与候选药的差异应结合比对研究设计的敏感性，评估在拟外推的适应症人群中是否可能存在影响有效性和安全性的不确定性。如从一个疾病组到另一个疾病组（如自身免疫性疾病到癌症），疾病病理生理机制差别较大，其中PK和给药方案（剂量、频率、周期）等可能不同，这时可能需要额外的PK/PD研究或临床试验解决不确定性后方可支持外推。2.临床相关的作用机制和/或相关受体相同药物对研究适应症及拟外推适应症的作用机制应一致，如单克隆抗体同时具有Fab和Fc效应功能，可能通过配体阻断、受体阻断、受体下调、细胞耗竭（ADCC、CDC、或凋亡）和信号诱导等多种机制中的一种或多种机制联合而发挥临床作用。某些单克隆抗体可能会用于治疗多种疾病，此种情况下，应当很好的解析并确定每个适应症中单抗疗效的机制。当存在不同适应症中药物作用机制不同或尚未充分认知的情况，应充分探索单克隆抗体体外功能的可比性，如存在显著体外功能差异，则需要进一步针对性非临床或临床比对试验数据来支持适应症外推。3.经对生物类似药的安全性和免疫原性进行了充分的表征，并且推断的适应症没有特殊或额外的安全性问题结合比对研究的敏感性，评估在拟外推的适应症人群中，是否可能存在潜在影响安全性的风险，如存在影响安全性的不确定性，还应在上市后对潜在的罕见不良反应等进行监测。不同疾病所致的免疫系统差别可使药物免疫原性不同，一般来说，如果在完整的免疫系统为特征的适应症中显示出候选药与参照药类似的免疫原性，那么可以推断，在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同时还需关注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在外推适应症可能产生暴露量差异的可能，以及其对有效性及安全性的潜在影响。必要时需上市后研究以排除潜在的免疫原性相关并发症。

　　（三）综合评价

　　生物类似药与参照药的整体相似性是适应症外推的基础，适应症外推应对完整的相似性证据链进行整体评估，药学、非临床及临床的相似性证据之间应相互验证、相互支持。适应症外推应建立在候选药和参照药理化性质及生物学特性相似的基础上，在药物作用机制一致的适应症之间进行。针对敏感模型的临床比对研究结果应支持适应症外推，如前期各阶段研究发现存在可能影响外推的差异，需综合所有相似性证据对外推适应症人群的有效性、安全性及免疫原性进行分析，对是否支持适应症外推进行整体评价。如候选药外推参照药适应症存在不确定性差异，则需考虑进行额外的研究以支持外推。

　　五、案例分析

　　阿达木单抗（修美乐）是通过中和体内肿瘤坏死因子α（TNF-α）在国内外获准用于多个适应症的治疗，其中，中至重度的强制性脊柱炎、类风湿性关节炎、斑块型银屑病、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎、葡萄膜炎的病理机制均为TNF-α异常高表达，阿达木单抗对这些适应症的主要作用机制主要是结合和中和可溶性肿瘤坏死因子-α（sTNF-α）。而在中至重度克隆恩病和溃疡性结肠炎中，TNF-α作为主要的促炎因子是发病机制中重要的调节因子，阿达木单抗对此类炎症性肠病的作用机制除结合sTNF外，还通过结合跨膜肿瘤坏死因子-α（tmTNF-α）发挥作用。适应症外推时，应评估PK、PD、临床对比研究中是否采用了敏感模型支持临床相似性评价，并关注是否针对阿达木单抗在不同适应症中的已知或潜在作用机制开展了生物功能活性等研究，如sTNFα结合活性（ELISA）、sTNFα结合动力学（SPR法）、TNFα中和活性、凋亡抑制等，因单克隆抗体多具有多重生物学活性，应根据与临床效果的相关程度确定评判相似性的权重，并设定标准。例如，由银屑病、强直性脊柱炎或类风湿性关节炎外推至炎症性肠病时，应充分评估基于Fc端作用机制生物学活性或免疫学特性指标的相似性，或可考虑建立针对体外炎症性肠病IBD的细胞模型（如抑制HCT-116细胞凋亡和IL-8释放）。根据原研药品临床试验数据，在所批准适应症中，阿达木单抗治疗斑块型银屑病的疗效最强，其与安慰剂相比主要疗效终点的疗效差值最大，为45-61%，在其他适应症如强制性脊柱炎的疗效差值为18-37%；类风湿性关节炎中，联合甲氨蝶呤给药时与安慰剂疗效差值为18-35%；成人葡萄膜炎中为16-24%；成人克罗恩病诱导缓解的疗效差值为14-24%，维持缓解23-26%；成人溃疡性结肠炎诱导缓解的疗效差值为7.2-9.3%，维持缓解为4.4%；相对安慰剂的疗效差值依次递减。其中银屑病为单独给药，不需联合免疫***，且银屑病患者的免疫原性为8.4%，与强制性脊柱炎（8.6%）和类风湿关节炎（12.4%）患者的免疫原性相近，因此在这些适应症中，中至重度斑块型银屑病可作为更敏感的人群用于评估候选药和参照药在有效性、安全性及免疫原性上的相似性。此外，考虑到阿达木单抗在强制性脊柱炎适应症中具有作用机制明确，治疗剂量稳定，临床使用中不需合并免疫***药物的特点，也可以作为敏感适应症之一来评估候选药与参照药的差异。综合上述多因素分析，基于相似性评价和适应症外推的目的，在制定阿达木单抗类似药临床整体研究策略时，应尽可能选择健康人群进行PK比对研究，并选择敏感模型相关的适应症人群进行临床比对研究。如未能选择健康人群进行PK比对的，则建议在PK与临床研究中分别选择不同的敏感模型进行比对，其中临床比对研究应考虑选择最为敏感的模型开展研究，以充分评估候选药与参照药的临床相似性。关注本公众号，查看更多资讯点击文章底部【阅读原文】进入官网查看医药招聘信息及资讯