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国家药监局药审中心关于发布《治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则》的通告

时间:2021/01/19来源:医药之梯阅读:258

   为鼓励用于治疗绝经后骨质疏松症创新药临床研发,进一步规范和指导临床试验设计,提供可参照的技术规范,在国家药品监督管理局的部署下,药审中心组织制定了《治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则》(见附件)。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管〔2020〕9号)要求,经国家药品监督管理局审查同意,现予发布,自发布之日起施行。
       特此通告。

附件:

一、概述 

骨质疏松症(Osteoporosis)是一种常见的慢性骨骼疾病, 多见于绝经后女性和老年男性。随着我国人口老龄化日趋严 重,骨质疏松症已成为重要的公共健康问题。骨质疏松性骨 折(又称脆性骨折)是骨质疏松症最严重的后果[1],不仅影 响患者的生活质量,也是老年患者致残和致死的主要原因之 一,造成了沉重的家庭和社会负担。 

骨质疏松症及骨质疏松性骨折好发于绝经后女性。因此, 通常以绝经后骨质疏松症(Postmenopausal osteoporosisPMO 作为首个适应症进行治疗骨质疏松症药物的开发。目前已有 多种不同作用机制的药物(见表 1)获准用于治疗绝经后骨 质疏松症,但面对众多患者,骨质疏松症的治疗仍然存在未 被满足的临床需求。

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在已发布的《治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验 的考虑要点》[2]基础上,结合临床试验进展和国内外相关指 南制定本指导原则,进一步指导治疗绝经后骨质疏松症创新 药的开发。本指导原则重点阐述治疗绝经后骨质疏松症的创 新药物在临床试验设计中的重点关注问题。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知,随 着科学研究的进展,本指导原则中的相关内容将不断完善与 更新。应用本指导原则时,请同时参考药物临床试验质量管 理规范(GCP)、国际人用药品注册技术协调会(ICH)和其 他国内外已发布的相关指导原则。

二、临床试验设计的一般要求 用于治疗绝经后骨质疏松症的创新药物应根据其作用 机制的特点,通过非临床安全性数据及药效学数据,初步明 确其临床定位,为后续研究人群选择提供依据。同时需结合 临床需求,考虑药物剂型、给药方式、给药频率等在拟定研 究人群中的合理性。 

临床试验通常包括临床药理学研究、探索性临床试验 3 前期非临床暴露风险,并参考同类作用机制药物临床试验数 据等相关信息,在临床试验阶段设置相应的安全性考察指标。

如研发药物与境内、外已上市的治疗绝经后骨质疏松症 药物的作用靶点、作用机制相同,计划采用如适应性设计等 创新型临床试验设计方法时,申请人可与药品审评中心进行 沟通交流。

三、临床试验终点及主要设计建议 

(一)临床试验设计的终点指标

1.脆性骨折 骨质疏松症的主要治疗目的是预防初次骨折发生或降 低再次骨折的风险[6,7],因此脆性骨折发生是目前治疗绝经后 骨质疏松症的创新药临床试验中常用的事件发生终点。根据 骨折发生部位的不同,主要分为椎骨骨折和非椎骨骨折。

1.1 椎骨骨折 椎骨骨折好发于胸椎及腰椎,是最常见的骨质疏松性骨 折。 通常推荐以椎骨骨折发生率在不同组间的差异作为确 证性试验的主要疗效指标。试验过程中需关注新发椎体骨折 及原有椎体骨折程度的加重,并在访视中安排定期影像学检 查以避免漏诊。

1.2 非椎骨骨折 非椎骨骨折指椎骨以外部位的骨折,如髋部骨折、前臂 4 骨折、骨盆骨折、肋骨骨折等,其中髋部骨折是最严重的骨 质疏松性骨折,直接影响患者的生活质量和生存时间,常常 单独作为重要的次要疗效指标。 非椎体骨折中,除髋部骨折通常建议单独作为次要疗效 指标进行分析外,其他部位的非椎体骨折可以单独进行分析, 也可以按照非椎骨骨折进行整体分析。此外,主要骨质疏松 性骨折(包括椎体、髋部、前臂或肱骨)也可作为骨折疗效评 估指标之一。 

1.3 骨折终点影像学评估要点 多中心研究中影像采集质量可能会影响影像学结果的 评估,因此应特别重视影像采集操作的标准化和规范化,通 常临床试验启动前需对实施影像采集人员进行专项操作培 训。 对于椎体骨折的影像学评估,通常建议在常规 X 线侧位 影像确诊骨质疏松性骨折的基础上,结合半定量分级等方法 进一步评估椎体骨折的严重程度。原则上,建议对椎体骨折 影像进行中心化评估。 

2.骨密度

2.1 骨密度在临床研发中的作用 骨密度(Bone mineral densityBMD)是指单位体积(体 积密度)或单位面积(面积密度)所含的骨量[1]BMD 低下 是骨折风险因素之一,且 BMD 可以提供评估个体骨折风险 5 和监测治疗疗效的支持性证据。因此,BMD 为绝经后骨质疏 松症确证性临床试验中常用的次要终点及探索性临床试验 的主要终点。 

2.2 骨密度终点影像评估要点 

建议绝经后骨质疏松症临床试验采用双能 X 线吸收测 量法(Dual energy X-ray absorptiometryDXA)测量骨密度。在 DXA 测量基础上,也可同时考虑采用其他骨密度测量方法进 行评估。

BMD的检测部位主要包括中轴骨和四肢骨等不同部位, 如腰椎、股骨近端、非优势侧桡骨远端 1/3 等,以充分观察 骨小梁和骨皮质的情况。探索性临床试验中,通常选择腰椎 L1~L4 BMD 较基线变化率作为主要疗效指标,其他部位 BMD 较基线的变化率可作为次要疗效指标共同评价药物 疗效。 

DXA 测量过程需要建立统一的、规范的操作流程和技术 标准,进行严格的质量控制和误差校正等有效措施,保证不 同测量仪器之间测量结果的可比性。同一受试者临床试验期 间应使用同一台测量仪器进行 BMD 随访,随访监测的扫描 条件,感兴趣区(Region of interest,ROI)等应保持一致,便 于前后结果比较。 最小有意义变化值 ( least significant changeLSC) [6] 除去操作误差、仪器误差等因素后评判骨密度真正有变化的 6 阈值,各参研中心的 LSC 范围不同,对于结果解读可能带来 影响,因此每个参研中心需要在随访的骨密度报告中注明相 应的 LSC 值。 国际临床骨密度测量学会推荐 BMD 的精确度及 LSC 可接受范围分别为 1.9%(LSC=5.3%) 1.8%(LSC=5.0%);股骨颈 2.5%(LSC=6.9%)[9] BMD 精确度评估及 LSC 计算方法如下

(1) 测量 15 例受试者 3 次或 30 例受试者 2 次,每次 测量都应重新摆位。

(2)计算这组受试者标准差的平方根(Root mean square standard deviationRMS-SD)

(3)根据(2)的结果,计算在 95% 置信区间的 LSC LSC“-”SD=1.96×√2×RMS“-”SD=2.77×MS“-” SD 变异系数(Coefficient of variationCV)=[标准差(SD)÷ 平均值(Means)×100% LSC“-%”CV=1.96√2×CV%=2.77×CV%

 3.骨转换标志物 骨转换标志物 ( Bone turnover markersBTMs)是骨组织 自身代谢 (分解与合成) 产物,常作为绝经后骨质疏松症临 床试验中的药效动力学(PharmacodynamicsPD)指标。BTMs 分为骨形成标志物和骨吸收标志物 [1,8],见表 2BTMs 可以 7 监测药物的早期疗效,建议在用药后多个时间点采集。

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根据药物的不同作用机制,还可以选择血清 25 羟基维 生素 D、血清甲状旁腺激素、血钙、血磷、碱性磷酸酶和尿 钙等检测项目。

(二)探索性临床试验设计 探索性临床试验在新药临床研发过程中起着十分重要 的作用。早期临床试验可使用科学的临床研发工具,明确药 物的药代动力学/药效动力学(PK/PD)关系,以及确定合适 8 的目标人群和给药方案,为确证性试验的研究设计提供重要 依据。

1.试验人群 探索性试验可以选择骨量低下或者绝经后骨质疏松症 患者。建议参照世界卫生组织(WHO)推荐的诊断标准,骨 密度通常用 T-(T-Score)表示,基于 DXA 测量结果:骨密度 T 值降低介于 12.5 个标准差之间为骨量低下;降低大于或 者等于 2.5 个标准差为骨质疏松症。T-=(实测值-同种族 同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰 值骨密度的标准差。

2.对照组 探索性临床试验中,对照组通常选择安慰剂和/或阳性药 物。设定阳性对照药有利于进一步明确在研药物的临床价值 及剂量选择,临床试验中可根据药物的作用机制和临床治疗 定位,选择已上市的治疗绝经后骨质疏松症的药物作为阳性 对照药。

3.试验终点 探索性试验中,通常建议选择腰椎 L1~L4 BMD 基线变化率作为主要疗效指标,其他部位的 BMD 较基线的 变化率可作为次要疗效指标。 此外,可根据药物的作用机制,选择不同的 PD 指标如 骨转换生物标志物或参与骨代谢的钙、磷、维生素 D 代谢物、 9 甲状旁腺激素等。椎体、髋部和前臂等部位的新发骨折也可 作为探索性观察指标。 

(三)确证性临床试验设计 在开展绝经后骨质疏松症确证性试验前,应全面评估前 期临床试验数据,为确证性临床试验人群的选择、试验药物 的用法和用量、以及对照药的遴选等关键临床试验设计提供 合理依据。 确证性临床试验通常采用随机、双盲、安慰剂对照、平 行分组的多中心优效设计,可根据研发情况增设临床认可的 阳性药作对照组。建议在方案中对生活方式,以及钙、维生 D 补充剂的摄入方法和摄入量等相关内容进行规范。

1.试验人群 确证性临床试验选择的绝经后骨质疏松症患者,应符合 WHO 推荐的诊断标准。注意排除继发性骨质疏松症和其他 影响骨代谢的疾病。 近年出现的新靶点药物,在治疗绝经后骨质疏松症的临 床试验中均证实可显著降低新发骨折风险,但在非临床或临 床研究中暴露出了一定的安全性问题。对于新靶点药物的研 发,考虑到其作用机制、疗效、安全性等特征与既往传统药 物可能存在不同,可根据药物特征,选择不同严重程度的骨 质疏松症患者作为试验人群,如限定在骨折高风险的骨质疏 松症患者。 10 在绝经后骨质疏松适应症临床试验过程中,应保留充分 的基线疾病特征。由于年龄增高及骨密度降低与骨折发生率 升高具有明确的相关性,因此建议可考虑按照受试者年龄和 /或基线骨密度 T-值进行分层。种族、地理区域、是否有骨质 疏松症家族史、骨质疏松性骨折史、主要骨质疏松性骨折的 骨折风险评估工具(FRAX)评分等因素也可能会对疗效结果 的评估产生影响。 

2.对照组 确证性临床试验通常选择安慰剂作为对照药,以充分、 全面地评估药物的疗效及安全性。如在骨折高风险人群中开 展临床试验,选择安慰剂作为对照药可能存在伦理挑战,建 议与监管机构进一步讨论。 

3.治疗周期 既往指南指出,治疗绝经后骨质疏松症的药物临床试验 通常需要 3 年或更长的治疗周期[3],才能反映出与安慰剂相 比的骨折风险差异。因此,确证性临床试验的治疗周期通常 建议为 3 年。 试验药物结合自身的作用特点及前期临床研究数据,若 预计在小于 3 年的时间内即可证实显著降低骨折风险,可根 据相关统计学原则,确定治疗周期。但由于骨质疏松症为慢 性疾病,需要长期用药,因此建议确证性临床试验中,药物 的治疗周期不应低于 1 年,以便较为充分地评估有效性或安 11 全性。同时应在上市后依据风险控制计划,定期收集药物安 全性数据,进一步评估风险获益。 

4.试验终点 主要疗效终点: 推荐选择较安慰剂相比,试验药物对受试者新发椎体骨 折发生风险的影响作为主要疗效终点。 次要疗效终点: 推荐选择较安慰剂相比,试验药物对受试者非椎骨骨折 (尤其是髋部骨折)发生风险的影响作为次要疗效终点。 除骨折外,还可以考察骨密度、骨转换标志物、身高降 低、疼痛症状等疗效指标的变化,如有必要还可监测血清甲 状旁腺激素、钙和维生素 D 等生化指标,以便反映药物特点。

5.样本量估算与统计学考虑 确证性临床试验采用事件驱动设计,试验样本量应基于 事件驱动的方法计算。对于采用阳性药为对照组的确证性临 床试验,非劣效界值的确定应参考相关统计学原则,并建议 与监管机构沟通。 基于临床试验周期较长,实施过程中常常会发生某些伴 随事件,如补救治疗、方案违禁用药、因依从性不佳而停止 治疗或改为其他治疗等,应在设计和分析时提前考虑,建议 参考 ICH E9R1)指导原则。

四、安全性评价 

绝经后骨质疏松症为慢性疾病,需要长期药物治疗,因 此对于治疗绝经后骨质疏松症药物进行安全性观察时,受试 人群的暴露程度应遵循 ICH E1 的要求。安全性指标的设计 应基于对研究药物作用机制特点、给药途径、非临床安全性 信息、同类药物已知安全性信息和潜在风险等综合评估后确 定。 

临床试验过程中应尽量全面收集安全性信息,一般安全 性指标包括死亡、严重不良事件和不良事件、临床实验室检 查(血液学、血生化、尿液)、生命体征、心电图等及骨代 谢疾病中常见的钙磷紊乱、甲状腺和甲状旁腺改变、组织钙 化等安全性指标。应记录不良事件发生的严重程度、频率和 转归,通过药物剂量和治疗持续时间等因素来评估不良事件 与药物应用的相关性。生物制品应关注免疫原性导致的不良 反应及其对药物疗效的影响。 

对于治疗绝经后骨质疏松症药物特殊的安全性考量:由 于绝经后骨质疏松症患者通常为中老年患者,结合此类患者 基础情况特点,临床试验中应尤其注意观察患者心血管、肾 脏等脏器的安全性事件。目前已上市的不同机制的抗骨质疏 松药物暴露出了一些安全性风险特征,如胃肠道不良反应、 骨肉瘤、下颌骨坏死、高钙血症、心血管安全性风险等,故 长期给药临床试验中,基于安全性保障的需要,必要时应建 立独立的数据监查委员会,以审查研究期间报告的安全性事 件,并提供指导建议。

五、参考文献

  1. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(2017). 华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2017,10(5)412-443.

  2. 张杰,王宏宇,杨志敏.治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验的考虑要点.

  3. EMA.GUIDELINE ON THE EVALUATION OF MEDICINAL PRODUCTS IN THE TREATMENT OF PRIMARY OSTEOPOROSIS.

  4. CDER. FDA PUBLIC WORKSHOP OSTEOPOROSIS DRUG DEVELOPME NT: MOVING FORWARD.

  5. PMDA. 骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドライン.

  6. 廖二元,徐苓,朱汉民等.原发性骨质疏松症干预的疗效监测与评估专家意见. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(1)1-6.

  7. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,中华医学会骨科学分会骨质疏松学 .骨质疏松性骨折患者抗骨质疏松治疗与管理专家共识.中华骨质疏松和骨矿盐 疾病杂志.2015,8(3)189-195.

  8. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南. 华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志。2015,8(4)283-293.

  9. ISCD.2019 ISCD Official Position Adult.www.iscd.org/official-position/2019-isc d-official-position-adult/.

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