PD-1 很拥挤，但百济还有得打
时间：2022/07/13来源：医药之梯阅读：348
FDA 将在下周做出最终决定，如果通过，百济神州和诺华合作的替雷利珠单抗（Tislelizumab）将成为第一个进入美国市场的国产 PD-1 免疫疗法，距美国批准第一个 PD-1 抗体药物 Keytruda（K 药）过了将近 8 年。如果获得批准，替雷利珠单抗也将成为百济神州在美国上市的第二个产品，其 BTK ***泽布替尼（Zanubrutinib）在 2019 年底在美国获批用于套细胞淋巴瘤。2019 年 11 月，Brukinsa（百悦泽，泽布替尼）率先获得美国 FDA 加速批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤成人患者。此次获批，标志着中国原研抗癌新药出海“零突破”。
尽管这两种药物相对其竞争对手来说都是后来者，但百济神州的全球研发负责人汪来博士表示，百济正在试图用不同的排兵布阵来打出组合拳，包括与诺华合作的 TIGIT ***，以及可能成为先行者或 best-in-class 竞争者的新分子。在百济神州成立之初就加入的汪来博士，最近在接受 Fierce Biotech 采访时表示，凭借新技术，百济有望从 2024 年开始每年推动 10 种候选药物进入临床。百济和诺华目前正在期待 7 月 12 日， FDA 对替雷利珠单抗在既往接受过治疗的晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的申请的最终决定。二线治疗 ESCC 不是替雷利珠单抗的大适应症，替雷利珠已在中国获批了 8 个适应症。更何况，默沙东的 K药 和 BMS 的 O药 最近都打入了一线 ESCC。“让我们承认吧，PD-1/PD-L1 的牌局，我们来晚了，”汪博说，并指出替雷利珠单抗直到 2015 年才进入临床，2019 年才从新基手中重新获得了全球权利。但他补充说，百济重新设计了替雷利珠单抗，这种设计可以将 T 细胞保留在肿瘤微环境中，最终产生更好的治疗效果。替雷利珠单抗在新诊断的胃癌或一线 ESCC 等领域更具竞争力，在这些领域更接近先行者。在一线 ESCC 中，百济和诺华刚刚公布的 III 期数据显示，与单独化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗可将死亡风险降低 34%（无论 PD-L1 表达水平如何）。PD-1 不会成为所有适应症的最终解决方案。百济将替雷利珠单抗视为未来多种组合的支柱，这些联合治疗能提供优于 PD-1 单药治疗的进一步获益。“我真的相信，这是诺华想要与我们合作的主要原因之一，因为他们确实需要一个 PD-1 作为其管线产品的组合伙伴，”汪博说。否则，诺华就必须购买 K 药作为其合作药物，而这可能会大大推高临床开发成本。百济已经设计了几种可能与替雷利珠单抗联合使用的药物。其中包括百济在研的 TIGIT *** Ociperlimab (BGB-A1217)。2021 年 12 月，诺华与百济签署一项选择权、合作和授权许可协议，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化 ociperlimab。根据协议，诺华将向百济支付 3 亿美元的首付款，若在 2023 年底前行使选择权，诺华还将向百济支付最多至 7 亿美元的费用。作为一款免疫检查点候选药物，Ociperlimab 是当前开发进程中最先进的抗 TIGIT 抗体之一，具有完整的 Fc 功能。而 2 个月前，罗氏的 TIGIT 抗体 tiragolumab+PD-L1 联合疗法接连在非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌的治疗中失败，让大家对整个 TIGIT 类药物产生了怀疑，对很多肿瘤领域的药企都是一次不小的打击。虽然 tiragolumab 的 III 期 SKYSCRAPER-01 NSCLC 试验未达到 PFS（无进展生存期）主要终点，但罗氏在中期分析中看到了患者生存期显著改善的积极趋势。与罗氏的 PD-L1 ***特善奇（阿特珠单抗，atezolizumab）一起使用的 tiragolumab，仍有相当大的机会最终达到关键总生存期终点，凭这一点也可能得到 FDA 批准。至于 ociperlimab，鉴于 K 药和特善奇过去的临床结果，“在肺癌领域，我们确实相信 PD-1 是比 PD-L1 ***更好的联合药物”。K 药获得了巨大的商业成功，因为它拥有出色的临床开发，特别是在肺癌方面。虽然在 PD-1/L1 领域晚了几年，但百济和诺华在 TIGIT 玩家阵容中处于领先。Ociperlimab 的 III 期 AdvanTIG-302 NSCLC 试验于一年前开始。与罗氏的 SKYSCRAPER-01 相似，它们都将患者入组标准限制在 PD-L1 高表达至少 50% 的患者。相比之下，默沙东也在大约一年前启动了 KEYVIBE-003 试验，在更广泛的 PD-L1 阳性患者人群中测试 K 药和默沙东的 TIGIT 候选药物 vibostolimab。此外，在新诊断的 III 期不可切除 NSCLC 中，ociperlimab 联合替雷利珠单抗正在进行 III 期 AdvanTIG-301 试验，以对比阿斯利康的英飞凡（度伐利尤单抗）。度伐利尤单抗（durvalumab），商品名英飞凡（Imfinzi），简称 I药，是国内上市的第一个 PD-LI 免疫治疗药。2019 年在中国获批用于治疗同步放化疗后未出现进展的、不可手术切除的 III 期 NSCLC。度伐利尤单抗是近几十年来，治疗 III 期不可切除的非小细胞肺癌临床试验中，第一个同时延长病人 PFS 和总生存期的抗癌药。
到目前为止，百济神州的 TIGIT 分子已经治疗了超过 1000 名各种肿瘤类型的患者。期待在未来 6~12 个月内会有更多的早期或中期数据读数，这将为 TIGIT 对不同肿瘤类型的意义提供更广泛的视角。除了 TIGIT 之外，百济还获得了 Sitravatinib 和 Zanidatamab 两种药物在亚太地区（不包括日本）的权利，并正在将这些药与替雷利珠单抗联合进行 III 期试验。2018 年，百济和 Mirati 公司就后者的 sitravatinib 签署了在亚太地区的独家授权协议。根据协议，Mirati 将从百济获得 1000 万美元的预付现金。另外，Mirati 有资格获得高达 1.23 亿美元的潜在里程碑付款。Sitravatinib（MGCD-0516）是一种选择性激酶***，可有效抑制受体酪氨酸激酶（RTKs），其中包括 RET，TAM 家族受体（TYRO3、Axl、MER）和 split家族受体（VEGFR2、KIT）。2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了一项 II 期 MRTX-500 试验的研究结果，Sitravatinib 联合 O 药在既往检查点***治疗进展的 NSCLC 患者中可诱导持久应答和良好的生存结果，但是毒性反应显著。同样在 2018 年，百济和 Zymeworks 公司达成授权与合作协议，百济以 4000 万美元的首付款以及至多 3.9 亿美元的里程碑付款，获得了 zanidatamab 和另一款在研药物 ZW49 在亚洲（除日本外）的独家开发和商业化权利。Zanidatamab 是一种靶向 HER2 的双特异性抗体，可同时结合 HER2 的两个非重叠表位。百济还拥有其他自主开发的药物，可以作为单药治疗或作为替雷利珠单抗的附加药物。其中包括一种潜在 first-in-class 的 HPK1 ***——BGB-15025。HPK1 是调节 TCR 信号的细胞内免疫检查点，通过抑制 HPK1，BGB-15025 可以防止 T 细胞衰竭。有临床前证据表明这种机制可以增强 PD-1 活性。另一种早期分子可以与包括替雷利珠单抗在内的许多其他药物联用，一种 OX40 激动剂——BGB-A445。OX40 是一种免疫共刺激受体，百济 OX40 药物的独特之处在于它不会** OX40 与其配体之间的相互作用。而现有的 OX40 药物具有配体竞争性，在相对较低的剂量下反应有限。通过保留最初的配体参与，百济的候选药物可以以更高的剂量给药，理论上可以获得更好的抗肿瘤功效。2018 年到 2021 年 6 月末这段时间里，百济神州当期的研发费用分别为 45.97 亿元、65.88 亿元、89.43 亿元及 41.51亿元。短短三年多的时间里，烧掉了超过 200 亿元研发费。百济神州的内部研究团队，也在过去三年中从大约 200 名临床前科学家迅速扩大到了今天的 800 多名。百济还引入了一些新技术平台，包括双特异性、三特异性、抗体药物偶联物等，并且正在建立一个细胞治疗部门。本周三，百济还宣布与中国生物技术公司深信生物（InnoRNA）达成全球战略合作，致力于开发 mRNA 疗法。汪博说，“所有行业都是由技术和市场驱动的。对于我们的行业来说，市场永远在那里，剩下的全关乎技术。”新技术开辟新机遇，百济神州正大力投资于其内部发现引擎，并有望从 2024 年开始每年推动约 10 个新分子实体进入临床。Fierce Biotech ”BeiGene's R&D chief knows PD-1 is crowded. But TIGIT, combos and a Novartis partnership put asset in play”
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