国家药监局药审中心关于发布《治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则》的通告

　　为鼓励用于治疗绝经后骨质疏松症创新药临床研发，进一步规范和指导临床试验设计，提供可参照的技术规范，在国家药品***理局的部署下，药审中心组织制定了《治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品***理局**同意，现予发布，自发布之日起施行。

　　一、概述

　　骨质疏松症（Osteoporosis）是一种常见的慢性骨骼疾病， 多见于绝经后女性和老年男性。随着我国人口老龄化日趋严 重，骨质疏松症已成为重要的公共健康问题。骨质疏松性骨 折（又称脆性骨折）是骨质疏松症最严重的后果[1]，不仅影 响患者的生活质量，也是老年患者致残和致死的主要原因之 一，造成了沉重的家庭和社会负担。

　　骨质疏松症及骨质疏松性骨折好发于绝经后女性。因此， 通常以绝经后骨质疏松症（Postmenopausal osteoporosis，PMO） 作为首个适应症进行治疗骨质疏松症药物的开发。目前已有 多种不同作用机制的药物（见表 1）获准用于治疗绝经后骨 质疏松症，但面对众多患者，骨质疏松症的治疗仍然存在未 被满足的临床需求。

　　在已发布的《治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验 的考虑要点》[2]基础上，结合临床试验进展和国内外相关指 南制定本指导原则，进一步指导治疗绝经后骨质疏松症创新 药的开发。本指导原则重点阐述治疗绝经后骨质疏松症的创 新药物在临床试验设计中的重点关注问题。 本指导原则仅代表药品**部门当前的观点和认知，随 着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与 更新。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量***规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其 他国内外已发布的相关指导原则。

　　二、临床试验设计的一般要求 用于治疗绝经后骨质疏松症的创新药物应根据其作用 机制的特点，通过非临床安全性数据及药效学数据，初步明 确其临床定位，为后续研究人群选择提供依据。同时需结合 临床需求，考虑药物剂型、给药方式、给药频率等在拟定研 究人群中的合理性。

　　临床试验通常包括临床药理学研究、探索性临床试验 3 前期非临床暴露风险，并参考同类作用机制药物临床试验数 据等相关信息，在临床试验阶段设置相应的安全性考察指标。

　　如研发药物与境内、外已上市的治疗绝经后骨质疏松症 药物的作用靶点、作用机制相同，计划采用如适应性设计等 创新型临床试验设计方法时，申请人可与药品审评中心进行 沟通交流。

　　三、临床试验终点及主要设计建议

　　（一）临床试验设计的终点指标

　　1.脆性骨折 骨质疏松症的主要治疗目的是预防初次骨折发生或降 低再次骨折的风险[6,7]，因此脆性骨折发生是目前治疗绝经后 骨质疏松症的创新药临床试验中常用的事件发生终点。根据 骨折发生部位的不同，主要分为椎骨骨折和非椎骨骨折。

　　1.1 椎骨骨折 椎骨骨折好发于胸椎及腰椎，是最常见的骨质疏松性骨 折。 通常推荐以椎骨骨折发生率在不同组间的差异作为确 证性试验的主要疗效指标。试验过程中需关注新发椎体骨折 及原有椎体骨折程度的加重，并在访视中安排定期影像学检 查以避免漏诊。

　　1.2 非椎骨骨折 非椎骨骨折指椎骨以外部位的骨折，如髋部骨折、前臂 4 骨折、骨盆骨折、肋骨骨折等，其中髋部骨折是最严重的骨 质疏松性骨折，直接影响患者的生活质量和生存时间，常常 单独作为重要的次要疗效指标。 非椎体骨折中，除髋部骨折通常建议单独作为次要疗效 指标进行分析外，其他部位的非椎体骨折可以单独进行分析， 也可以按照非椎骨骨折进行整体分析。此外，主要骨质疏松 性骨折（包括椎体、髋部、前臂或肱骨)也可作为骨折疗效评 估指标之一。

　　1.3 骨折终点影像学评估要点 多中心研究中影像采集质量可能会影响影像学结果的 评估，因此应特别重视影像采集*作的标准化和规范化，通 常临床试验启动前需对实施影像采集人员进行专项*作培 训。 对于椎体骨折的影像学评估，通常建议在常规 X 线侧位 影像确诊骨质疏松性骨折的基础上，结合半定量分级等方法 进一步评估椎体骨折的严重程度。原则上，建议对椎体骨折 影像进行中心化评估。

　　2.骨密度

　　2.1 骨密度在临床研发中的作用 骨密度（Bone mineral density，BMD）是指单位体积（体 积密度）或单位面积（面积密度）所含的骨量[1]。BMD 低下 是骨折风险因素之一，且 BMD 可以提供评估个体骨折风险 5 和监测治疗疗效的支持性证据。因此，BMD 为绝经后骨质疏 松症确证性临床试验中常用的次要终点及探索性临床试验 的主要终点。

　　2.2 骨密度终点影像评估要点

　　建议绝经后骨质疏松症临床试验采用双能 X 线吸收测 量法(Dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测量骨密度。在 DXA 测量基础上，也可同时考虑采用其他骨密度测量方法进 行评估。

　　BMD的检测部位主要包括中轴骨和四肢骨等不同部位， 如腰椎、股骨近端、非优势侧桡骨远端 1/3 等，以充分观察 骨小梁和骨皮质的情况。探索性临床试验中，通常选择腰椎 L1~L4 的 BMD 较基线变化率作为主要疗效指标，其他部位 的 BMD 较基线的变化率可作为次要疗效指标共同评价药物 疗效。

　　DXA 测量过程需要建立统一的、规范的*作流程和技术 标准，进行严格的质量控制和误差校正等有效措施，保证不 同测量仪器之间测量结果的可比性。同一受试者临床试验期 间应使用同一台测量仪器进行 BMD 随访，随访监测的扫描 条件，感兴趣区（Region of interest,ROI）等应保持一致，便 于前后结果比较。 最小有意义变化值 ( least significant change，LSC) [6]是 除去*作误差、仪器误差等因素后评判骨密度真正有变化的 6 阈值，各参研中心的 LSC 范围不同，对于结果解读可能带来 影响，因此每个参研中心需要在随访的骨密度报告中注明相 应的 LSC 值。 国际临床骨密度测量学会推荐 BMD 的精确度及 LSC 的 可接受范围分别为 ： 腰 椎 1.9%(LSC=5.3%) ； 全 髋 1.8%(LSC=5.0%)；股骨颈 2.5%(LSC=6.9%)[9]。 BMD 精确度评估及 LSC 计算方法如下:

　　(1) 测量 15 例受试者 3 次或 30 例受试者 2 次，每次 测量都应重新摆位。

　　(2)计算这组受试者标准差的平方根(Root mean square standard deviation，RMS-S**********>　　

　　(3)根据(2)的结果，计算在 95% 置信区间的 LSC。 LSC“-”SD=1.96×√2×RMS“-”SD=2.77×ＲMS“-” SD 变异系数(Coefficient of variation，CV)=［标准差(SD)÷ 平均值(Means)］

　　3.骨转换标志物 骨转换标志物 ( Bone t**nover markers，BTMs)是骨组织 自身代谢 (分解与合成) 产物，常作为绝经后骨质疏松症临 床试验中的药效动力学（Pharmacodynami**，PD）指标。BTMs 分为骨形成标志物和骨吸收标志物 [1,8]，见表 2。BTMs 可以 7 监测药物的早期疗效，建议在用药后多个时间点采集。

　　根据药物的不同作用机制，还可以选择血清 25 羟基维 生素 D、血清甲状旁腺激素、血钙、血磷、碱性磷酸酶和尿 钙等检测项目。

　　（二）探索性临床试验设计 探索性临床试验在新药临床研发过程中起着十分重要 的作用。早期临床试验可使用科学的临床研发工具，明确药 物的药代动力学/药效动力学（PK/PD）关系，以及确定合适 8 的目标人群和给药方案，为确证性试验的研究设计提供重要 依据。

　　1.试验人群 探索性试验可以选择骨量低下或者绝经后骨质疏松症 患者。建议参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准，骨 密度通常用 T-值(T-Score)表示，基于 DXA 测量结果:骨密度 T 值降低介于 1～2.5 个标准差之间为骨量低下;降低大于或 者等于 2.5 个标准差为骨质疏松症。T-值=(实测值－同种族 同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰 值骨密度的标准差。

　　2.对照组 探索性临床试验中，对照组通常选择安慰剂和/或阳性药 物。设定阳性对照药有利于进一步明确在研药物的临床价值 及剂量选择，临床试验中可根据药物的作用机制和临床治疗 定位，选择已上市的治疗绝经后骨质疏松症的药物作为阳性 对照药。

　　3.试验终点 探索性试验中，通常建议选择腰椎 L1~L4 的 BMD 较 基线变化率作为主要疗效指标，其他部位的 BMD 较基线的 变化率可作为次要疗效指标。 此外，可根据药物的作用机制，选择不同的 PD 指标如 骨转换生物标志物或参与骨代谢的钙、磷、维生素 D 代谢物、 9 甲状旁腺激素等。椎体、髋部和前臂等部位的新发骨折也可 作为探索性观察指标。

　　（三）确证性临床试验设计 在开展绝经后骨质疏松症确证性试验前，应全面评估前 期临床试验数据，为确证性临床试验人群的选择、试验药物 的用法和用量、以及对照药的遴选等关键临床试验设计提供 合理依据。 确证性临床试验通常采用随机、双盲、安慰剂对照、平 行分组的多中心优效设计，可根据研发情况增设临床认可的 阳性药作对照组。建议在方案中对生活方式，以及钙、维生 素 D 补充剂的摄入方法和摄入量等相关内容进行规范。

　　1.试验人群 确证性临床试验选择的绝经后骨质疏松症患者，应符合 WHO 推荐的诊断标准。注意排除继发性骨质疏松症和其他 影响骨代谢的疾病。 近年出现的新靶点药物，在治疗绝经后骨质疏松症的临 床试验中均证实可显著降低新发骨折风险，但在非临床或临 床研究中暴露出了一定的安全性问题。对于新靶点药物的研 发，考虑到其作用机制、疗效、安全性等特征与既往传统药 物可能存在不同，可根据药物特征，选择不同严重程度的骨 质疏松症患者作为试验人群，如限定在骨折高风险的骨质疏 松症患者。 10 在绝经后骨质疏松适应症临床试验过程中，应保留充分 的基线疾病特征。由于年龄增高及骨密度降低与骨折发生率 升高具有明确的相关性，因此建议可考虑按照受试者年龄和 /或基线骨密度 T-值进行分层。种族、地理区域、是否有骨质 疏松症家族史、骨质疏松性骨折史、主要骨质疏松性骨折的 骨折风险评估工具（FRAX）评分等因素也可能会对疗效结果 的评估产生影响。

　　2.对照组 确证性临床试验通常选择安慰剂作为对照药，以充分、 全面地评估药物的疗效及安全性。如在骨折高风险人群中开 展临床试验，选择安慰剂作为对照药可能存在伦理挑战，建 议与**机构进一步讨论。

　　3.治疗周期 既往指南指出，治疗绝经后骨质疏松症的药物临床试验 通常需要 3 年或更长的治疗周期[3]，才能反映出与安慰剂相 比的骨折风险差异。因此，确证性临床试验的治疗周期通常 建议为 3 年。 试验药物结合自身的作用特点及前期临床研究数据，若 预计在小于 3 年的时间内即可证实显著降低骨折风险，可根 据相关统计学原则，确定治疗周期。但由于骨质疏松症为慢 性疾病，需要长期用药，因此建议确证性临床试验中，药物 的治疗周期不应低于 1 年，以便较为充分地评估有效性或安 11 全性。同时应在上市后依据风险控制计划，定期收集药物安 全性数据，进一步评估风险获益。

　　4.试验终点 主要疗效终点： 推荐选择较安慰剂相比，试验药物对受试者新发椎体骨 折发生风险的影响作为主要疗效终点。 次要疗效终点： 推荐选择较安慰剂相比，试验药物对受试者非椎骨骨折 （尤其是髋部骨折）发生风险的影响作为次要疗效终点。 除骨折外，还可以考察骨密度、骨转换标志物、身高降 低、疼痛症状等疗效指标的变化，如有必要还可监测血清甲 状旁腺激素、钙和维生素 D 等生化指标，以便反映药物特点。

　　5.样本量估算与统计学考虑 确证性临床试验采用事件驱动设计，试验样本量应基于 事件驱动的方法计算。对于采用阳性药为对照组的确证性临 床试验，非劣效界值的确定应参考相关统计学原则，并建议 与**机构沟通。 基于临床试验周期较长，实施过程中常常会发生某些伴 随事件，如补救治疗、方案违禁用药、因依从性不佳而停止 治疗或改为其他治疗等，应在设计和分析时提前考虑，建议 参考 ICH E9（R1）指导原则。

　　四、安全性评价

　　绝经后骨质疏松症为慢性疾病，需要长期药物治疗，因 此对于治疗绝经后骨质疏松症药物进行安全性观察时，受试 人群的暴露程度应遵循 ICH E1 的要求。安全性指标的设计 应基于对研究药物作用机制特点、给药途径、非临床安全性 信息、同类药物已知安全性信息和潜在风险等综合评估后确 定。

　　临床试验过程中应尽量全面收集安全性信息，一般安全 性指标包括死亡、严重不良事件和不良事件、临床实验室检 查（血液学、血生化、尿液）、生命体征、心电图等及骨代 谢疾病中常见的钙磷紊乱、甲状腺和甲状旁腺改变、组织钙 化等安全性指标。应记录不良事件发生的严重程度、频率和 转归，通过药物剂量和治疗持续时间等因素来评估不良事件 与药物应用的相关性。生物制品应关注免疫原性导致的不良 反应及其对药物疗效的影响。

　　对于治疗绝经后骨质疏松症药物特殊的安全性考量：由 于绝经后骨质疏松症患者通常为中老年患者，结合此类患者 基础情况特点，临床试验中应尤其注意观察患者心血管、肾 脏等脏器的安全**件。目前已上市的不同机制的抗骨质疏 松药物暴露出了一些安全性风险特征，如胃肠道不良反应、 骨肉瘤、下颌骨坏死、高钙血症、心血管安全性风险等，故 长期给药临床试验中，基于安全性保障的需要，必要时应建 立**的数据监查委员会，以**研究期间报告的安全** 件，并提供指导建议。

　　五、参考文献

　　中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(2017).中 华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志

　　张杰，王宏宇，杨志敏.治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验的考虑要点.

　　骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドライン.

　　廖二元，徐苓，朱汉民等.原发性骨质疏松症干预的疗效监测与评估专家意见. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志

　　中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华医学会骨科学分会骨质疏松学 组.骨质疏松性骨折患者抗骨质疏松治疗与**专家共识.中华骨质疏松和骨矿盐 疾病杂志

　　中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中 华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志。2015,8(4)：