FDA发布了针对CAR-T领域最终行业指南

在一场备受关注的CAR-T安全性调查中，美国食品药品监督管理局（FDA）基于现有信息基础发布了针对该领域的最终行业指南，同时承认在此领域缺乏先例。

该指南是在2022年3月发布的一份草案基础上形成的，并收到了来自生物技术创新组织（BIO）等行业参与者的反馈意见。这些意见敦促FDA更深入地审视生产流程的作用，细化早期试验指导原则，并明确该指南如何适用于除CAR-T之外的其他疗法。

FDA在1月29日发布的最终版中对此作出了回应，指出虽然这些建议专门针对CAR-T细胞产品，但大部分指导原则可以应用于其他基因改造的淋巴细胞产品，如CAR自然杀伤（NK）细胞或T细胞受体（TCR）修饰的T细胞。

在整份指南中，FDA还对异体疗法与自体疗法进行了不同的标注和区分。

FDA认识到开发、生产和测试CAR-T细胞的困难性，在指南中写道，生产过程涉及“复杂的多步骤程序，这些程序可能是不同批次产品间变异性的潜在来源”。

鉴于这种变异性的存在，FDA表示，对生产过程的控制以及适当的中间过程检测和批放行检测至关重要。此外，FDA还强调了早期研究阶段获得的表征数据的重要性，这些数据用于指导后续开发阶段的放行标准，以确保一致性。

指南中的建议还包括非临床试验部分，FDA认为这是必要的，但由于此类产品的固有生物复杂性和变异性，以及用于测试安全性和活性的合适动物模型的有限性，这一环节可能颇具挑战性。考虑到这些挑战，FDA建议采用个案分析的检测策略，并结合相关产品的现有非临床和临床知识，以支持在提议的试验中使用CAR-T细胞。

临床建议涵盖了评估CAR-T疗法的早期肿瘤学试验考虑因素，包括安全性评估和监测建议。

BIO组织对草案中的一个句子提出了意见：“精心设计的早期临床研究对于确立产品的安全性、风险缓解措施的有效性、剂量-效应关系、基于适应症差异的最佳剂量差异、初步疗效证据以及生产可行性至关重要。”但FDA在最终文件中保留了这句话，只是对风险缓解措施部分做了细微调整。

FDA还提供了一些适当的临床实验停止的例子——基于某些不良事件（AEs）发生率而停止研究的标准，例如预期严重AEs显著增多、出现未预期的严重AEs，或者CAR-T细胞给药后30天内出现任何死亡病例。

在针对患者在接受CAR-T药物治疗后可能发展出继发性T细胞癌的数月调查期间，上述安全建议得以提出。截至2023年底，FDA记录了22例在接受CAR-T产品治疗后出现T细胞癌的病例，其中约三分之一的病例截至上周仍在调查中。在进行基因测序的三个病例中，恶性克隆均检测到了CAR插入现象，这表明可能是CAR-T疗法的潜在引起因素。

另外BIO组织确实提出的意见很接地气，对FDA指南一些很模糊的句子提出建议：如：FDA说后期商业生产质粒载体必须按照cGMP，那是否前期I期临床就不需要按照GMP？需要明确给出要求。等等这些例子。

给出最终版本的FDA指南链接直接下载：www.fda.gov/media/156896/download

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