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傻眼了!信立泰PK阿斯利康 3大专利全部无效

时间:2018/10/22来源:新浪医药新闻阅读:117

专利挑战,驱动力是背后巨大的产品利润,无效成功,预示着市场的二次分羹、重新布局。专利无效并非轻而易举之事,且对于药品这个特殊的商品而言,化合物专利、晶型专利、制备专利、用途专利、代谢产物专利等层层保护之下,想要全部突破,难度极大。虽近年来,也有许多国外专利被突破,但全部无效的案例,极少!

就在不久前,国内药企信立泰做到了。其系列案件专利挑战—专利无效,着实轰动业界,虽大家对此议论不一,但在这连续的专利无效过程当中,笔者认为,值得药品+IP行业的专业人士了解分析,故将其重点信息总结如下。

技术方面背景信息

1、替格瑞洛简介

》阿斯利康公司研发

》口服P2Y12受体拮抗剂(可逆)

》小分子抗血小板药物

》用于成人急性冠脉综合征(如不稳定型心绞痛、非ST段/ST段抬高心肌梗死)患者,包括曾接受过药物治疗、经皮冠状动脉介入(PCI)治疗及冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。

》口服薄膜衣片,每片含有90 mg替格瑞洛;推荐剂量为起始180 mg负荷剂量,之后每次90 mg,每日2次。

》2010年EMA批准/2011年FDA批准/2012年进入中国

》2016年全球销售8.39亿美元/2017年10.79亿美元

》主要竞品“百亿神药”——氯吡格雷

2、原研三项重要临床研究及结论

ONSET/OFFSET研究

比较替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板作用的起效和停药后消退广泛特性的研究ONSET/OFFSET研究:共纳入稳定性冠心病患者123例,均接受ASA治疗,随机分为替格瑞洛(180mg负荷,90mg一天2次维持)、氯吡格雷(600mg负荷,75mg/天维持)或安慰剂组,治疗6周。通过血小板功能检测观察2种药物的起效特点,结果显示:服药后30分钟,替格瑞洛的血小板聚集抑制率(IPA)显著高于氯吡格雷(41%vs.8%),与600mg氯吡格雷服药后2小时的IPA相当。提示替格瑞洛起效更快,这也为替格瑞洛较氯吡格雷更适用于急诊提供了循证医学证据。

PLATO研究

头对头比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性冠脉综合征(ACS)中应用的研究PLATO(抑制血小板与患者转归)研究:在有或没有ST段抬高的ACS病人中,与氯吡格雷相比,替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率(12个月后9.8%vs.11.7%,P<0.001),而不增加总的严重出血发生率,但增加非操作相关性的出血发生率,而且文献报道指出该试验中氯吡格雷的致命性颅内出血风险仅为替格瑞洛的1/10,即替格瑞洛较氯吡格雷更加有效但出血风险更高。

PEGASUS-TIMI 54研究

PEGASUS-TIMI 54研究:这项双盲研究入选了21,162例患者,心梗病史1-3年,此外还有高龄、糖尿病等危险因素。随机将其分为三组:替格瑞洛90mg bid组;替格瑞洛60mg bid组;安慰剂组。主要疗效终点是心血管死亡、心梗或卒中的复合终点。主要安全终点是TIMI大出血事件。平均随访33个月。

总的结果发现:服用替格瑞洛联合阿司匹林的两组患者较安慰剂组的心血管死亡、心脏病和卒中风险更低,但是降低比例有限,3年时替格瑞洛90mg组的主要疗效终点事件发生率为7.85%,替格瑞洛60mg组为7.77%,安慰剂组9.04%;替格瑞洛组的TIMI大出血发生率较高,90mg组,2.6%;安慰剂组,1.06%;P<0.001;60mg组,2.3%;安慰剂组,1.06%;P <0.001;替格瑞洛60mg与90mg的有效性相似但不良反应(出血和呼吸困难发生率)发生率更高,因此替格瑞洛60mg的获益/风险比更大。

3、国内该品种的仿制药申请

信立泰是按新方法采用3+4类申报,BE备案后率先进行并完成生物等效实验,在2017年3月9日第一个提交了上市,2018年8月,国内获批生产(国内首仿)。

而大多数药企按照老方法3+6类申报。

信立泰发起专利挑战

1、原研专利(化合物)

“新的三唑并(4.5-D)嘧啶化合物”(申请号:99815926.3)

2、无效宣告请求

发起公司:深圳信立泰

发起时间:2017年8月

案件主要经过:

经形式审查合格,专利复审委员会于2017年08月14日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人,同时成立合议组对本案进行审查;

专利权人针对上述无效宣告请求于2017年09月29日提交了意见陈述书,争辩了本专利权利要求1-7具备专利法第22条第3款规定的创造性,权利要求2-6具备专利法第22条第4款规定的实用性的理由,并提交了证据3和证据4的译文校对页;

专利复审委员会本案合议组于2017年10月18日向双方当事人发出了口头审理通知书,定于2017年12月06日举行口头审理;口头审理如期举行,双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理,并确认证据;口头审理结束后,专利权人于2017年12月12日提交了文本的无修改标记的全文替换页。

结果:宣告01810564.5号发明专利权全部无效。当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定,自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定,一方当事人起诉后,另一方当事人作为第三人参加诉讼。

耐人寻味的疑问点

若将本发明实际解决的技术问题认定为提供具有不同的化合物,其实际上是仅仅考虑结构上的区别特征,而未考量本发明取得的技术效果。但这并不符合申请人的发明预期和目的,也不能体现该发明对现有技术的实质贡献,因为仅仅提供一种没有任何效果的化合物是没有任何意义的。技术人员想要获得和实现的并不是化合物本身,而是化合物所具有的特定药物活性。

本领域技术人员对“基本核心部分”或“基本的环的认定也并非那么标准明确和毫无争议,因为一个化合物或通式的修饰基团和基本核心或母环本来就是一个相对的概念,没有十分严格和明确的界限。而且对于化合物通式而言,同一取代位置的候选取代基的长短、大小、电子体系结构以及是否含有大环或并环的情况也不尽相同,化学通式具有的相同结构部分究竟是其涵盖的具体化合物的全部基本核心结构还是其基本核心结构的一部分,也难分难辨。再者,不同位置取代基之间是否存在协同效应也是需要考虑的重要因素。

对于药用化合物而言,结构的微小变化都可能导致活性的较大改变,在现有技术构效关系不明确的情况下,不能仅仅根据共有的结构占比例较大而认定为结构类似。如果将证据1中化合物86中的NH2-C(=0)-认定为该化合物“基本核心结构”的一部分也并非完全不能接受。此种情况下,药物化合物的创造性也就不再依赖预料不到的技术效果。

对于药物设计而言,不同的取代基团在不同类别、不同活性的化合物设计中以及不同的取代位置上所产生的作用并非固定不变的,甚至取代基产生何种作用在更多时候是很难明确的。因此,在药物设计中构效关系还未明确的情况下,面对所寻求的特定药物活性的化合物时,本领域技术人员实际上很难对取代基团进行有选择性、目的性的取舍和修饰。在这种情况下,虽然很多取代基团在药物设计被经常使用,但是也很难将其认定为常规手段(即常见基团并不等同于常规基团或常规手段)。

就本案涉及的药物化合物而言,无论证据1还是本发明,其说明书记载的发明化合物均是具有大于5.0的pIC50值,是所述多个或系列化合物的整体效果,而非具体的化合物。即使不考虑证据1与本发明所记载的pIC50值是否会因为并非同一批次测定而不具有可比性。对于证据1中化合物86和本发明化合物的具体pIC50值实际上并不知晓,仍然无法进行直接的、有说服力的对比,需要对比较的化合物技术效果进行重新测定,从而明确技术效果。

后续专利全部无效

1、晶型专利也被无效

2017年11月22日,专利复审委员会做出第33975号无效决定,宣告阿斯利康的第200610002509.5号中国专利(保护晶型II,2021年5月31日到期)全部无效。

理由:不符合专利法第二十二条第三款,也就是“缺乏创造性”。在无效决定中,复审委特别强调“对于结构上与已知化合物接近的化合物,必须要有预料不到的用途或者效果”,并且“在后补交的实验数据如果不能用于证明从原专利申请文件中得到的技术效果,则无法用于证明权利要求的创造性”。

阿斯利康的晶型II专利,其中所有的实施例都仅涉及各种多晶型的制备和鉴定,并不涉及任何验证所获得的具体晶型的“效果”的实验数据,原始的专利申请文件更无法表明取得了“预料不到的用途或者效果”。因此,按照复审委的上述审查标准,晶型II专利难以被认为具有创造性。

2、中间体专利也没保住

阿斯利康在中国的专利申请中,仅有四项专利处于授权状态,分别为1项化合物结构通式、2项晶型专利和1项中间体专利,现在化合物结构通式和晶型II专利宣告全部无效,另一个被授予专利权的专利为中间体专利CN1200940C,也就是专利号01810564.5权利要求中保护了制备中间体嘧啶化合物的方法,该方法中所用的中间体,以及使用中间体制备替格瑞洛的方法,最终也未幸免,被宣告无效。

现在此事件已初步尘埃落定,3大专利堡垒全部失效,对阿斯利康而言实在是损失惨重。对于此案件的结果,你怎么看?欢迎留言交流~~

信息源:yaozh/CNKI/SIPO(CNIPA)


*声明:本文转载至新浪医药新闻,由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表医药之梯观点。侵权联系删除。



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