【压力过大，“吃糖”可缓解？《细胞》子刊揭示天然抗抑郁新机制】

/来源：新浪医药

　　世界上没有绝对的痛苦，也没有绝对的快乐。在强烈的痛苦或压力结束后，人们往往会产生“如释重负”的解脱快感。这样微妙的情绪体验是如何发生的，对于我们的心理健康又有着怎样的作用？

　　在一篇发表于《神经元》（Neuron）期刊的最新论文中，浙江大学胡海岚教授研究团队对其背后的神经机制开展了深入研究，揭示了解脱快感可能是一种天然抗抑郁的韧性机制，它让我们的内心变得强大，不会轻易被负面情绪打败。研究指出，增强解脱快感可促进个体的抗抑郁水平，因此有望带来预防、早期干预抑郁症的全新策略。

　　人们很早就观察到，一种强烈情绪的结束时，会自然伴生另一种相反的情绪。上世纪70年代，心理学家Richard Solomon提出“动机的对立过程理论”(opponent-process theory of motivation)，认为对立的情绪体验过程将促进人形成新的动机行为。

　　我们知道，多巴胺奖赏系统在情感、奖赏等生理性为中至关重要。当我们面临长期的压力时，编码奖赏的多巴胺神经元活动持续受到抑制。一旦压力结束，多巴胺系统在解脱快感中被重新激活。对于这样的解脱快感，仍有一系列问题有待解决。例如，多巴胺神经元与下游投射如何编码解脱快感，这个过程需要多长时间？解脱快感起到了怎样的作用？最后，在我们理解了这种积极的情绪状态之后，能否为抑郁症等精神障碍的治疗找到新的思路？

　　“回甘”越强烈，内心越强大

　　为了捕捉大脑中的解脱快感，研究团队设计了一项小鼠“选房”实验。他们首先将小鼠禁闭在狭小的玻璃管道中长达数小时，使得小鼠处在痛苦的长期压力之中。结束禁闭后，研究人员立即将“重见天日”的小鼠转移到两个房间中的一间进行“放风”。随后，研究团队让小鼠在这两个房间中进行自由选择。

　　如果没有此前的经历，小鼠对两个房间的选择应该是随机的；但如果小鼠在其中一个房间中有过愉悦的体验，那么它就会更倾向于这个空间。利用这样的条件性位置偏好行为范式，研究团队可以根据小鼠选择“放风”房间的概率和停留时长，来定量判断小鼠解脱快感的强度。

　　实验结果显示，大部分小鼠都表现出解脱快感，但反映出的强度却各不相同。在后续实验中，解脱快感强度越高的小鼠，出现抑郁样行为的概率就越低。另一组实验表明，药物阻断小鼠产生解脱快感，将促进小鼠出现抑郁样行为；而增强解脱快感则能有效预防抑郁样行为的产生。

　　▲解脱快感能唤起奖赏效应（图片来源：参考资料[1]）

　　“我们从相关性、必要性和充分性等方面为解脱快感的生理意义提供了证据，”胡海岚教授认为，“解脱快感可能是一种自然选择的天然抗抑郁机制。” 它提供了心理上的缓冲，阻止负面情绪进一步累积为心理创伤。

　　苦尽“甘”来的脑回路

　　明确了“解脱快感”和“心理韧性”之间的因果关系后，研究团队使用光纤光度在体记录钙离子信号，同时借助电生理和光遗传学手段，进一步揭开了解脱快感抵抗抑郁的神经机制。

　　作为多巴胺奖赏系统的重要部分，腹侧被盖区（VTA）是多巴胺神经元最富集的脑区。研究团队通过对钙信号的测定发现，解脱快感能持续激活VTA中的多巴胺神经元（VTA-DA）长达5分钟，远远超过以往研究中VTA-DA神经元在奖赏学习过程中的秒级激活。随后的实验证实，在单个神经元层面，VTA-DA神经元的持续激活同样成立。

　　接下来，研究团队探索了VTA-DA神经元的下游投射。此前的研究已经发现，VTA-DA神经元在编码奖赏与厌恶行为时具有功能特异性，反映出不同的下游投射。其中，投射至伏隔核背内侧壳（dNAcMed）和伏隔核外侧壳（NAcLat）的多巴胺神经元高度参与奖赏处理过程。

　　基于以上信息，研究团队分别测定了NAcLat和dNAcMed中的多巴胺神经元活动。结果，这两类多巴胺神经元亚群在小鼠结束禁闭时都得到了激活，以不同的角色共同编码了解脱快感。其中，VTA-dNAcMed DA神经元被解脱快感持续激活长达9分钟，特异性预防快感缺失；VTA-NAcLat DA神经元则被解脱快感短暂激活6秒，特异性预防行为绝望。这些发现共同描绘了编码解脱快感的DA亚群神经环路机制。

　　▲激活NAcLat与dNAcMed的多巴胺神经元能抑制抑郁样症状（图片来源：参考资料[1]）

　　下一个值得探索的问题是，是什么样的神经机制导致了压力过后长达数分钟的VTA-DA神经元激活。论文指出，VTA-DA神经元的自身性质、上游兴奋性或抑制性输入以及多种神经肽，是3个可能的机制，具体解释还需要进一步的研究分析。

　　▲解脱快感的生理意义及其神经环路机制（图片来源：参考资料[1]）

　　压力过大记得及时“吃糖”

　　大脑“制造”解脱快感用以塑造心理韧性的机制，促使研究团队进一步思考：如何开发基于解脱快感的天然预防抑郁策略。“在遭受压力之后及时给予天然奖赏，也许能够通过增强解脱快感进而增强对抑郁症的韧性、预防慢性压力引发的抑郁样行为。”胡海岚教授说。

　　为了检验行为策略帮助抵御抑郁的效果与最佳时间范围，接下来研究团队在小鼠结束束缚压力后的不同时间给予蔗糖和巧克力的天然奖赏，发现只要奖赏发生在压力结束后的2小时内，都是有效预防产生抑郁样行为的最佳时间窗口。

　　值得一提的是，2小时的窗口远远超过了此前实验中不足10分钟的VTA-DA激活时间，研究团队指出，存在如此大时间差异的一种可能性是，外界干预的有效时间窗口比内源性解脱快感机制更长。

　　“小时级别的时间窗远远长于解脱快感的时间窗，提示外源性的奖赏供应延长了内源性解脱快感的时间窗，使得该策略具有更强的可操作性。”论文第一作者董一言介绍。

　　压力过大记得及时“吃糖”——这种无创、不依赖于药物的行为干预策略，在动物实验中证明了有效性，也为人类预防和早期干预抑郁症提供了可行的思路。胡海岚教授说：“考虑到人类世界中娱乐方式的多样性和个体化，在日常生活中的压力结束后，我们可以及时进行个性化的娱乐放松，达到类似于小鼠吃糖的奖励效果。”

　　浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/***脑与脑机融合前沿科学中心（双脑中心）/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室/新基石研究员胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生董一言为第一作者。此外浙江大学医学院巴德年班本科生李逸飞、双脑中心博士后向心宽、纽约大学博士后肖卓成等也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了上海科技大学胡霁教授、北京大学李毓龙教授和浙江大学李浩洪教授的大力支持。该研究主要受科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、国家重点研发计划、上海高等研究院繁星科学基金、新基石科学基金等项目的资助。