《细胞》重磅：更有效，更持久！精准治疗帕金森病，中国科学家开发基因治疗新策略
时间：2023/11/03来源：学术经纬阅读：249
据世界卫生组织官网信息，在过去的25年里，帕金森病（PD）患者的数量已经增长了1倍，目前全球有超过850万人正遭受帕金森病困扰，而PD带来的致残和致死率正在快速增长。遗憾的是，目前我们没有治愈PD的手段，许多疗法和药物主要是用于减轻PD的症状。许多研究已经观察到，PD患者大脑中的多巴胺能神经元会大量丢失，当下常用于缓解PD症状的左旋多巴（L-Dopa）就属于多巴胺前体分子，另外还有一些诸如多巴胺受体激动剂的疗法，这些方法都在尝试恢复基底神经节与运动控制相关的神经回路活性。然而，多巴胺受体广泛分布在大脑各个区域，甚至是外周器官中，常规的药物很可能被其他组织消耗掉了，科学家需要找到一种更能特异性针对运动控制神经回路起效的疗法。就在今日的《细胞》杂志上，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院路中华/戴辑/鲍进团队合作研发出了一种全新的基因治疗策略，新方法可以选择性地调节PD影响的神经回路，并成功帮助猕猴减轻了PD症状。大脑中黑质-纹状体的多巴胺能神经元对运动调节非常关键，而PD患者的纹状体中多巴胺能神经元会显著减少。纹状体中有超过90%的神经元属于表达多巴胺受体1或者2的中棘神经元，分别名为D1-MSN和D2-MSN。两种神经元会接收来自黑质的信号，不过对调节运动的作用相反。其中D1-MSN会将信号投射到苍白球内段和网状黑质（SNr），该过程会促进运动。而D2-MSN会将信号投射到苍白球外段，并且抑制运动。有了这一信息，作者找到了可以针对的靶点，由于SNr脑区大量接收了D1-MSN的信号，而没有D2-MSN的信号，那么可以在SNr注射逆向腺相关**载体（Retrograde AAV），沿着原本信号来源相反的路线，从SNr返回上游对D1-MSN特异性地标记。▲针对D1-MSN起效的基因疗法，有望帮助改善帕金森病患者症状（图片来源：中国科学院深圳先进技术研究院）同时，研究者也能够通过改造AAV的载体，添加一些神经活动的调节元件，来操控D1-MSN到SNr的信号，其中最理想的是找到在MSN中高度表达的启动子。借助Allen Brain Map的数据，他们找到了11个测试对象。其中一个名为G88P2的启动子在MSN展现出了最高的活性。作者在G88P2基础上改造后，创建了两个稍短的启动子片段G88P3和G88P7。并且，他们还给载体上额外搭载了一个化学遗传操控的效应子，这样可以通过注射特殊的化学分子，启动整个载体。他们将这个新构建AAV载体称作AAV8R12。有了载体，它实际的效用如何呢？作者在小鼠测试实验中，清晰观察到AAV8R12疗法可以激活大脑中D1-MSN的活性，同时调节D1-MSN相关的信号通路。而在患有PD的猕猴中，使用AAV8R12疗法，可以显著改善PD导致的运动相关症状，包括运动迟缓、强直和震颤，其中猕猴的震颤完全消失，运动迟缓得到极大改善，它们能够重拾正常的运动能力。与常规的左旋多巴治疗相比，新的基因治疗策略起效时间更快，一次治疗带来的症状缓解持续时间可以达到24小时，而左旋多巴只有6小时。在长期观察中，持续使用基因治疗策略，不会出现左旋多巴长期使用带来的运动综合症状。新研究表明，除了传统的药物治疗，通过操控合适的基因回路，我们有希望利用基因治疗策略缓解PD的运动相关症状，改善更多PD患者的生活质量。[1] Circuit-specific gene therapy brings new hope for treatment of Parkinson’s disease. Retrieved November 2, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1006410?[2] Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson’s disease model. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.004
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