国产PD-1突围FDA，接下来要“农村包围城市”了？

　　10月28日早上，君实PD-1通过FDA审批的消息刷屏，医药人的朋友圈已很久不见如此整齐划一的转发。

　　很多人的第一反应是“这是大事情”。今年Biotech的出海主题词是BD和License out，在君实的好消息到来前，业内已经很久没有Biotech通过FDA出海的消息了。

　　“现在很少看到海外临床的讨论，中国的创新药出海被局限于license-out，但做临床，特别是海外/国际多中心临床，是出海最重要的支持，”一位美国Biotech的创始人感叹道。

　　君实PD-1此次闯关成功，虽是与海外合作伙伴合作达成，也尚未在美国真正摘取商业化果实，但这毕竟是千呼万唤才去美国的首个国产PD-1，具有历史象征意义。尤其在诸多卖权益的PD-1都被海外合作伙伴退货后。

　　此外，君实有“项庄舞剑，意在沛公”之意。其PD-1鼻咽癌适应症在美的目标患者不大，合作伙伴Coherus预测销售峰值约为2亿美金，算下来，君实能拿到的分成低于其在国内销售的数额。当然，撞开美国市场大门的价值远不是用美国市场的寥寥收入去衡量。

　　实际上，鼻咽癌的患者重镇在中国南方和东南亚。今年3月，君实和康哲宣布成立合资公司Excellmab，在东南亚9国进行君实PD-1的商业化，当时康哲看重的就是君实的PD-1在美能获批。东南亚没有便宜的PD-1，一旦君实PD-1在美国获批，在东南亚上市的难度就会减少，品牌价值和含金量也会大大上升。

　　某种程度上，君实的打法与地缘**和大政策的方向契合。它PD-1的计划上市范围既有欧美又有亚非拉，不但在亚非拉广撒网，也在东南亚自己做起了商业化。从地图上看，君实的策略有些“农村包围城市”的意思，明显是随着形势变化灵动调整打法，调子似乎定在了旱涝保收。

　　这也给Biotech选择东南亚国家做海外临床试验提供了一个案例。一位国内药企的研发高层表示，在泰国等东南亚国家做新药临床试验并没有想象中困难，尤其疫情期间，中国的疫苗企业在东南亚多个国家展开了疫苗临床试验，这给中国的创新药企在东南亚开展新药临床试验提供了基础，也培养了一批做海外临床的人才。

　　也许，这是一个很好的时机。今年，中国加入PIC/S的进程有了推进，国内Biotech也铆劲儿出海，风在往亚非拉发展中国家吹，此前，业内普遍认为在东南亚做临床试验和商业化都没有太大价值，从此之后，这个固有认知要有一些改变了。

　　君实的曲折与幸运

　　2022年3月开始，关于中国PD-1能否被美国FDA接纳，业内一度看法消极。

　　当时FDA拒绝信达的原因是，对于在美国上市的大癌种适应症，信达PD-1主要基于中国的试验数据，缺乏美国人群不同民族、种族的临床数据。

　　这个消息一出，外界也担心早已递交BLA的君实也遇到类似的情况。看上去，君实申请FDA批准上市的临床数据都是亚洲人，也不符合“多种族”的条件。

　　而在2022年5月，君实收到了FDA对其BLA的回复信，要求进行一项“公司认为较容易完成的质控流程变更。”至于这项变更指的是什么，君实当时表示，这是指对于工厂实施的生产和中控检测控制的变更，君实视此为在真正的大考前，为进一步降低风险并提升产品质量的建议。在2022年7月，君实重新向FDA递交了其PD-1针对两项鼻咽癌适应症的BLA。

　　但当时还有一个非常不利的因素是疫情期间海内外出行的限制，而且这个限制具有强大的不可预期性。FDA在2022年5月对君实的回信中提到，“待完成的现场核查因新型冠状**肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。”

　　FDA不能到场，这是一家企业无法控制的范畴，而且当时就能预见到还会继续延迟。果然，到了2022年12月，FDA的现场检查再次推迟。没有人知道FDA什么时候能够来中国进行现场检查，但FDA不可能无限度等待，君实PD-1的上市也不可能无限度延迟。

　　能否获批FDA，这对君实非常重要。君实的肿瘤管线都基于与自家PD-1联用，而君实PD-1在国内销量排在百济神州、信达生物、恒瑞医药之后，据其三季报，特瑞普利单抗的销售收入约为6.68亿元。出海，是君实打开局面必须要走的一条路。

　　今年5月，FDA终于来到现场检查。检查过后，FDA出具了3条Form 483，Form 483是在检查后的不良情况汇总，如果申请方在15日内未回复或者回复不充分，FDA会发警告信。尽管君实的合作方Coherus表示这些意见很容易解决，但在经过数次被蛇咬后，这3条Form 483也被外界解读为消极信号。好在君实最终成功闯关。

　　根本上，PD-1能获批FDA源于其对美国市场和监管的理解，君实设计临床试验的眼光先人一步，在FDA拒绝信达前，就已经选择了鼻咽癌适应症作为突围通道。

　　鼻咽癌在美国很罕见，也没有药，药企选择这类罕见适应症，缺点在于后期在美商业化天花板低，优点在于前期比较好获批。一来，美国确实有未满足的临床需求，君实可以由此通过获得FDA突破性疗法认证来加快审批进度，二来，由于在美做临床患者入组数量不够，FDA能够豁免在美国、多人种做临床试验的条件，君实可以凭借中国和东南亚的临床数据申请上市。而不用大开海外临床试验对于一家Biotech意味着什么，毋庸多言。

　　似乎已经万事俱备，但在最后开盒前，谁都不知道FDA到底会给出什么结果，一旦赌输，所有成本付之东流，也会对药企未来发展有巨大影响。幸运的是，君实赢了。

　　还有一点幸运在于，君实做了充足的生产准备，也终于等到了海内外能够畅通无阻，也许还叠加了一些地缘**微妙变化带来的利好。总之，在大时代的背景下，去年被拖延进度的药企不止君实，而在今年，君实第一个握住了这个窗口。

　　东南亚：海外临床和商业化的新希望？

　　焦急等待特瑞普利单抗通过FDA审核的除了君实，还有康哲。

　　今年3月，销售起家的康哲选择了与君实成立合资公司，一起进行君实PD-1在东南亚的商业化。这种出海的路径在以卖权益为主的Biotech中实属罕见。

　　新加坡康联达的CEO李克英负责这一项目在东南亚的落地，他曾表示，建立合资公司是为了建立起高于普通药品代理关系的信任度。李克英是新加坡人，上世纪90年代初来中国创业，曾与如今科兴的掌舵人合作开发甲肝疫苗，也曾做过联合赛尔的负责人。

　　在他看来，中国的PD-1价格低，总体水平不错，很适合东南亚的市场，东南亚市场零碎，但普遍认同仿制药的价值，前提是仿制药的品牌在东南亚站得住脚。东南亚市场对中国药品并不熟悉，但熟悉FDA，通过了FDA的认可，这对药品品牌本身是很大的背书。今年年中时，康联达已经在东南亚各国都建立好了注册和销售团队，等的就是FDA这股东风。

　　话说回来，商业化的结果还是未知的，这只是一个可以参考的路径，但君实生物此次给业内的另一个实实在在的启示是，在东南亚做的临床对于闯关FDA有什么帮助。

　　目前，国内的Biotech都把出海当作最后的救命稻草，BD是相对容易的出海方式，但实际上，在泰国和新加坡等东南亚国家，临床试验并不如想象中那么难做。

　　“现在国内的临床研发成本真的不见得要比国外要低，像我们做肿瘤的，国内一例肺癌的话都3万美元上下，这个钱都够去东南亚去都开很大的临床了。”一位业内人士表示，很多人对东南亚有偏见，但除了临床成本低这个优势外，东南亚的临床研究水平并不低，尤其泰国和新加坡。

　　“在泰国做传染病、做乙肝、做**，他们当地很高，”上述人士介绍，从上世纪80年代开始，美国国立卫生研究院在东南亚做过很多热带疾病的临床研究，在当地培养了很多高水平的研究者，“而且像新加坡这些发达国家，临床规范科研人员都很严谨，不用太担心数据。”

　　目前中国在积极加入PIC/S（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme），从药企角度，不管是做临床还是商业化，这都是一个利好因素。PIC/S即国际药品检查合作计划，相当于药品质量层面的互认体制加入PIC/S有助于与其他国家的GMP接轨和达成互认，目前新加坡、马来西亚、印度尼西亚等国已正式加入PIC/S，“这类似于马来西亚中国核查过企业的工厂，符合要求后，这个产品在印度尼西亚也可以直接上。”

　　行业在下行周期，君实这几年也经历了不少波折，此前在新冠药品研发上市上投入了不少成本，但很难展开说商业化收获。这次在PD-1的出海上，君实这次第一个吃螃蟹，注定未来是一场更为艰巨的旅程，但也充满更多的可能。

　　“值此一役，君实培养出了专业的国际化BD团队，也增加了面对FDA尽调的经验，这对君实和行业的意义，比它的PD-1在美国赚多少钱更重大。” 这位行业人士指出，对广大Biotech来说，最重要的是借鉴探路者的经验，未来一段时间，如何申请海外临床、如何提交FDA的BLA注册、如何与FDA沟通，可能又要成为行业的火热话题。

文：赵炜