三季度已卖超150亿，CMC如何助力细胞疗法再上一层楼？

近日，合源生物自主研发的CAR-T细胞疗法纳基奥仑赛注射液获批上市，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL），这也是国内首款白血病治疗领域的CAR-T细胞治疗产品。至此，国内已上市的CAR-T细胞疗法增至4款，据已披露的Clinicaltrials数据显示，截至2023年11月10日，中国CAR-T细胞疗法的临床研究数量已经超过650个，其中近50%已经完成患者招募。可见，细胞疗法的热度依旧不减。

同时，随着各大企业第三季度财报的公布，已上市CAR-T细胞疗法的销售潜力也备受关注。国外上市的已披露的6款CAR-T细胞疗法2023年Q1-Q3的销售额达到27.67亿美元，大部分产品相较于去年同期都有不同程度的增长。在一定程度上，市场还是认可这一具有革命性的肿瘤治疗手段的。

细胞疗法内卷与创新并存，CMC优化成关键

目前，细胞疗法赛道可谓是同质化内卷和多样化发展并存。在同质化内卷方面，已经经过临床验证的靶点非常有限，CD19和BCMA这两大热门靶点扎堆严重，且适应症也集中在血液瘤上，而资本市场追求短期回报和盲目跟风的心态并未彻底改变。在多样化发展方面，已有企业布局了TAG72、CD33、FSHR等冷门靶点，同时，适应症除了往实体瘤方向拓展外，还延伸了自身免疫疾病、感染性疾病等。此外，同种异体疗法、体内细胞疗法、多种类型的细胞疗法都不断涌现。TIL疗法、TCR-T疗法等进展快的候选产品有望冲线。

而在这一既内卷又要冲破内卷的大背景下，细胞疗法的创新思路并不能仅仅局限在产品研发端，其他方面的创新亦同样重要。根据FDA披露信息显示，细胞治疗多达80%的发补与CMC相关，约为传统药物的4倍。连最有可能获批上市的TIL 疗法企业Iovance也曾因为CMC问题被FDA质疑。CMC监管趋于严格以及CMC需要进一步优化已成为业内共识。

细胞疗法是活的药物，其CMC更具挑战性，CMC工艺更为复杂，整个生产工艺涉及质粒、**、细胞等材料，生产环节可以细分百步，涉及更多质量与风险控制。在细胞疗法的CMC中，主要面临着原材料差异大、生产工艺复杂、批次间稳定性有待提升、污染风险等挑战。

在原材料方面，应制定一个以最终目标为导向的原材料策略，对原材料进行分级管理并保障原材料的稳定性和合规性。细胞治疗产品的工艺控制是产品开发的关键要素，在这一过程中需要严格控制关键工艺参数，减少对关键质量属性的影响，不过将关键质量属性与临床机制联系起来仍非常困难。生产工艺的控制尚需要持续探索。

细胞疗法的生产涉及大量的手工过程，而人员的操作不同可能会引发批次间的差异性，且易于导致污染，同时不易于进行批量生产。行业巨头诺华和吉利德/Kite都经历了CMC的从手动到封闭式、自动化的转变，国内多数企业也认为CMC需要利用自动化和全封闭工艺，以提高效率和减少污染风险。因此，这也是一个发展的必然趋势，不过如何更合适地将自动化应用于CMC还需要进一步摸索。