FDA发布CAR-T疗法开发指南，涵盖CMC、临床及非临床建议

CAR-T疗法是当今非常受关注的免疫治疗之一，也是近十年来免疫医学的重大突破。它是通过对患者自身的免疫细胞T进行基因改造，从而使被改造过的T淋巴细胞能够精准对抗患者体内癌细胞的一种细胞免疫治疗。

CAR-T细胞是经过基因工程改造以表达靶向特定抗原的嵌合受体的T细胞，配备有嵌合抗原受体（CAR），它能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的肿瘤细胞以达到治疗肿瘤的目标。

CAR（即嵌合抗原受体）是与抗原识别结合域融合的T细胞受体（TCR）的嵌合分子，与TCR介导的肿瘤识别不同，CAR的抗原识别不依赖主要组织相容性复合物（MHC），因此可以减轻 T 细胞受体（TCR）诱导免疫的局限性。

关于CAR-T疗法开发的最终版指南文件提供了关于化学、生产和控制（CMC）、药理学和毒理学以及临床试验设计的具体建议。最终版与此前的指南草案相比新增了对癌症适应症的关注，以及针对表达多个转基因元件的CAR-T细胞的效力，稳定性研究以及临床监测的细节建议。

虽然该指南专门针对CAR-T疗法，FDA还指出，其中的一些信息和建议可能适用于其他基因工程改造的淋巴细胞产品，如CAR-NK细胞或T细胞受体修饰的T细胞。

以下为指南涵盖的CAR-T产品的概述和整体发展、CMC建议、非临床建议和临床建议四个部分内容详述，供读者参考。

CMC建议

在CMC建议中，FDA提到对于处于临床开发早期阶段的 CAR-T 细胞，很少有最终确定的规格，一些测试可能仍在开发中。早期研究中收集的表征数据可为后期开发中使用的释放标准提供依据，以确保产品和工艺的一致性。因此，特性研究对于支持产品开发和可比性评估至关重要。

对于以收集有关产品功效的有意义数据为主要目标的研究，FDA建议完善验收标准，以确保批次定义明确且生产过程一致。在生物制品许可申请 (BLA) 中，建议的商业批次放行标准应以临床研究中显示安全有效的产品批次数据为基础。

在开发的各个阶段，CMC 的重点是产品安全和生产控制。FDA建议 CAR-T 细胞的开发采用生命周期法，在产品开发过程中收集信息，并按阶段提交。在 IND 中提交的 CMC 信息量取决于临床研究的阶段和范围。因此，不需要在最初提交的 IND 中完成所有 CTD 部分。同样，生产过程必须符合现行药品生产质量管理规范 (CGMP)，并与开发阶段相适应。为使产品开发与临床开发保持一致，可能需要更多的 CMC 信息，特别是当临床开发在加速开发计划下快速进行时。例如，在启动临床研究之前，分析测试应满足支持早期阶段研究的目的，并符合要求，因为临床研究的目的是提供有效性的主要证据，以支持上市申请。

非临床建议

非临床建议中，FDA提到针对研究产品的非临床计划的目的是支持在临床试验中合理安全地使用该产品的结论。

FDA指出CAR-T 细胞安全性和有效性的一个主要决定因素是用于赋予靶点特异性的抗原识别结构域。抗原识别域可能来自单克隆抗体（mAbs）、内源性配体/受体对或其他来源。抗原识别域的非临床评估应包括对目标抗原/细胞的特异性和亲和力/活性的评估，以评价靶上/非肿瘤和脱靶毒性的可能性。对表达预期靶抗原的健康/正常组织的意外靶向（靶上/非肿瘤）以及对健康/正常组织上表达的其他抗原的意外靶向是一个安全问题，可通过体外和/或体内研究进行评估。

针对基因编辑的CAR-T，FDA也提到CAR-T细胞的转基因中还可包含其他成分，如自杀基因、检测/选择基因或免疫调节元件。基因组编辑或基因沉默技术也可用于改造 CAR-T 细胞，以降低免疫原性（如异体CAR-T 细胞）或提高活性或持久性。新型辅助分子和基因修饰可能需要进行额外的非临床测试，以评估特定元件的功能性和研究产品的安全性。

临床建议

临床建议中，FDA提到早期临床试验的首要目标应是评估安全性。其他目标可能包括确定药代动力学/药效学（PK/PD）研究的最佳剂量、评估临床活性或疗效、选择适当人群进行进一步临床研究以调查疗效和安全性，以及其他科学目标。从试验人数、治疗计划、临床药效考量和安全性评估和检测等，同时FDA也提出要在临床中关注CAR-T细胞的持久性和长期随访。