全球首款上市的Trop-2 ADC「戈沙妥珠单抗」，有望跻身十亿美元分子队列？

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在很多肿瘤组织中过表达，并与肿瘤预后较差相关，在ADC药物靶点热度中仅次于HER2排行第2。

Trodelvy是首款获批上市的Trop-2 ADC，于2020年4月被FDA加速批准用于二线或以上治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，并于2021年4月被FDA完全批准该适应症。

近些年来，FDA批准了Trodelvy的两项新适应症：尿路上皮癌和HR+/HER2-乳腺癌，继续开拓了Trodelvy的适用人群。

Trodelvy也于去年6月份在国内获批上市用于二线或以上治疗mTNBC。

新适应症的获批以及临床试验的成功，使得Trodelvy自上市以来销售额一直稳步上升，据预计，今年的销售额将突破10亿美元，成为重磅产品。

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Trop-2在多种恶性肿瘤中过表达

Trop-2（人滋养细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，具有细胞外和细胞内成分，与多种细胞信号传导途径有关，包括细胞内钙转导、MAPK信号传导途径、RAF、NF-κB和Cyclin D/E等。

Trop-2是新兴的乳腺癌治疗靶点，在三阴性乳腺癌（TNBC）、HR+/HER2-乳腺癌患者中表达非常高。除此之外，Trop-2在胰腺癌、肺癌、乳腺癌、**癌和*巢癌等肿瘤中也处于高表达状态[1]。

而且，在胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、胃癌等多种实体瘤中，Trop-2高表达也被发现与预后不良相关，这些特征无不预示着Trop-2会成为一个肿瘤治疗的良好靶点。

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首款获批上市的Trop-2 ADC药物

年销售额即将突破十亿美元

目前，靶向Trop-2有放射免疫疗法、抗体药物联合传统化疗、化学***疗法及ADC等，其中ADC药物进展最快。

截至目前，只有一款Trop-2 ADC药物Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗）被FDA和NMPA获批上市。

Trodelvy最初是由Immunomedics公司开发的靶向Trop-2的ADC，2020年9月，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy收入囊中。

Trodelvy是通过可水解的连接子（称为CL2A），将人源化单克隆抗体hRS7IgG1κ（也称为sacituzumab）与DNA拓扑异构酶Ⅰ***伊立替康的活性代谢产物SN-38偶联而得（图1）[2]。

图1. Trodelvy的结构，来源：参考文献2

Trodelvy于2020年4月被FDA提前1个半月加速批准上市，用于二线或以上治疗转移性三阴乳腺癌成人患者。

Trodelvy是FDA批准的首个治疗三阴乳腺癌的ADC，也是首个获批的以Trop-2为靶标的ADC药物。

Trodelvy自上市以来，首个完整年度业绩为3.8亿美元，主要是因为TNBC和尿路上皮细胞癌（UC）患者用药比例继续增加，同时获得多地监管机构的批准，进一步推动销售增长，今年每个季度的销售额都以同比超过50%的增长率在增加，按照这个增长率预测2023年第四季度销售额接近3亿美元，加上前九个月7.65亿美元的销售额，今年的销售额预测能达到10.65亿美元，首次成功突破10亿美元大关（图2）。

图2. Trodelvy近两年各个季度的销售额，数据来源：吉利德财报

Trodelvy上市三年多销售额就突破10亿美元，主要得益于优秀的临床疗效以及新适应症的获批。

03

FDA完全批准和

扩展Trodelvy适应症

Trodelvy在2020年4月被FDA加速批准之后，于2021年4月被FDA完全批准用于二线或以上治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。

此次批准基于一项在529例不可切除的局部晚期或转移TNBC患者中进行的多中心、开放标签、随机试验（ASCENT，NCT02574455）。

研究结果显示，在所有随机组患者（有和没有脑转移）中，接受Trodelvy治疗的患者的中位PFS为4.8个月，而接受化疗的患者为1.7个月（HR 0.43;95% CI：0.35,0.54;p<0.0001）。中位总生存期（OS）分别为11.8个月和6.9个月（HR 0.51;95%CI：0.41,0.62;p<0.0001）[3]。

2021年4月13日，FDA加速批准Trodelvy的第二项新的适应症，用于治疗含铂化疗和PD-1/PD-L1***治疗后的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

此次加速批准是基于国际2期单臂TROPHY研究的数据。在112例疗效可评估的患者中，27.7%接受Trodelvy治疗的患者对治疗有反应，其中5.4%出现完全缓解，22.3%出现部分缓解，中位缓解持续时间为7.2个月（95%CI：4.7-8.6）[4]。

2022年6月10日，Trodelvy（中文商品名：拓达维）被NMPA批准用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。

Trodelvy获得NMPA批准是基于一项1/2期IMMU-132-01研究结果：ORR为33.3%，包括3例CR，中位缓解持续时间为7.7个月，临床获益率（包括至少6个月的疾病稳定）为45.4%，中位PFS为5.5个月，中位OS为13.0个月。

2023年2月3日，FDA批准Trodelvy用于接受过内分泌治疗且接受过≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。这也是继三阴性乳腺癌和尿路上皮癌外第三项被FDA批准的适应症。此次批准基于III期TROPiCS-02研究的具有统计学意义和临床意义的无进展生存期和总生存期数据。

近期，Rugo等人在柳叶刀上公布了TROPiCS-02研究结果，截至2022年7月1日，543名患者被随机分配到Trodelvy组（272例）和化疗组（271例）。中位随访时间为12.5个月，543例患者中有390例死亡。

研究结果显示：与化疗组相比，Trodelvy组总生存期显著改善，Trodelvy组中位总生存期14.4个月，化疗组中位总生存期11.2个月，HR为0.79（图3）。

Trodelvy是首个能为既往接受过内分泌治疗、并至少接受过两种化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来总生存期获益的靶向Trop-2的ADC[5]。 

图3. TROPiCS-02研究结果，来源：参考文献5

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Trodelvy开展的临床试验

以及近期取得的积极结果

Trodelvy作为吉利德肿瘤领域重磅产品，自然受到吉利德大力重视，在临床上开展一系列临床试验，图4显示部分临床开展试验，可以看出Trodelvy正在积极开展新的适应症如转移性NSCLC等，以及探索一线疗法，增加药物使用范围，扩展患者人群。

表1. Trodelvy的临床试验，信息来源：clinicaltrials.gov

9月10日，吉利德宣布了一项全球开放标签的II期EVOKE-02研究的早期数据，该研究评估了Trodelvy与默沙东的抗PD-1疗法K药（帕博利珠单抗）联合或不联合铂类药物治疗既往未经治疗且无可操作基因组改变的晚期或转移性NSCLC患者。

EVOKE-02研究的初步分析包括两个队列的结果：Trodelvy联合K药一线治疗晚期或转移性鳞状/非鳞状NSCLC，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%（队列A），TPS<50%（队列B）。

在队列A（n=29）中，确认和未确认的客观缓解率（ORR）为69%，疾病控制率（DCR）为 86%。在队列B（n=32）中，确认和未确认的ORR为44%，DCR为78%。在两个队列中，ORR为56%，DCR为82%。在数据截止时，未达到中位缓解持续时间（DoR），两个队列在6个月时DoR率均为88%，EVOKE-02研究显示出在一线转移性NSCLC中的良好临床活性[6]。

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小结

Trop-2蛋白在多种肿瘤中高表达，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、口腔鳞癌、*巢癌和NSCLC等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。

在ADC领域中，Trop-2也成为继HER2之后下一个被追逐的赛道。

Trodelvy是首款获批的Trop-2 ADC产品，相继获批用于治疗TNBC、UC和HR+/HER2-乳腺癌，在临床上开展多项试验，也在冲向一线疗法，不过Trodelvy也面前内外竞争对手，内有临床III期在研的Trop ADC产品Dato-DXd和SKB264（MK-2870）等，外有用于治疗乳腺癌的强效药物Enhertu等，未来能不能冲向20亿美元需看后续表现